Nature | 人類和細(xì)菌不同核糖體解碼機(jī)制提示新的藥物設(shè)計(jì)思路
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2023-04-13 10:11?發(fā)表于江蘇
圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家報(bào)告說宁舰，人類核糖體解碼信使RNA（mRNA）的速度比細(xì)菌核糖體慢10倍从绘，但更準(zhǔn)確乾蓬。這項(xiàng)發(fā)表在《Nature》雜志上的研究“mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria”篡诽，結(jié)合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法來(lái)更好地理解核糖體的工作原理厂抖。
研究小組確定了人體中該過程減緩的地方并蝗，這將為開發(fā)治療癌癥和感染的新療法提供有用的信息。
作者寫道：“在所有物種中切蟋，核糖體都是通過使用氨跬炒罚基-tRNA基質(zhì)忠實(shí)地解碼信使RNA（mRNA）核苷酸序列來(lái)合成蛋白質(zhì)的。目前對(duì)解碼機(jī)制的了解主要來(lái)源于對(duì)細(xì)菌系統(tǒng)的研究柄粹。盡管關(guān)鍵特征在進(jìn)化過程中是保守的瘾境，但真核生物比細(xì)菌實(shí)現(xiàn)了更高保真的mRNA解碼×耄”
研究人員寫道：“在人類中，解碼保真度的變化與衰老和疾病有關(guān)犬绒，是病毒和癌癥治療中潛在的治療干預(yù)點(diǎn)旺入。在這里，我們將單分子成像和冷凍電子顯微鏡方法相結(jié)合凯力，來(lái)檢查人類核糖體保真度的分子基礎(chǔ)茵瘾，以揭示解碼機(jī)制在動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)上都與細(xì)菌不同。盡管解碼在兩個(gè)物種中都是相似的咐鹤，但氨蹀置兀基tRNA運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)坐標(biāo)在人類核糖體上發(fā)生了改變，并且這個(gè)過程慢了一個(gè)數(shù)量級(jí)祈惶。
“這些區(qū)別來(lái)自于人類核糖體中的真核特異性結(jié)構(gòu)元素和真核延伸因子1A（eEF1A）雕旨，它們共同協(xié)調(diào)每個(gè)mRNA密碼子上忠實(shí)的tRNA摻入扮匠。核糖體和eEF1A內(nèi)構(gòu)象變化的獨(dú)特性質(zhì)和時(shí)間解釋了如何在真核生物物種中實(shí)現(xiàn)和調(diào)節(jié)解碼保真度的提高》采”
通過對(duì)細(xì)菌和人類核糖體的機(jī)制研究棒搜，研究人員可以了解它們的異同，從而開發(fā)藥物和了解疾病活箕。許多抗生素通過靶向細(xì)菌核糖體起作用力麸。在人類中，核糖體解碼mRNA的準(zhǔn)確程度的變化與衰老和疾病有關(guān)育韩，這是一個(gè)潛在的治療干預(yù)點(diǎn)克蚂。目前的研究對(duì)感染和癌癥的治療具有指導(dǎo)意義。
“幾十年來(lái)筋讨，人們對(duì)細(xì)菌進(jìn)行了很好的研究埃叭，但我們所做的那種細(xì)致的機(jī)制研究，在人類核糖體上卻缺失了版仔∮蚊ぃ”通訊作者、圣裘德結(jié)構(gòu)生物系的Scott Blanchard博士說蛮粮，“我們對(duì)人類核糖體很感興趣益缎，因?yàn)樗鼈兪菍ふ野┌Y和病毒感染新療法所需的靶點(diǎn)∪幌耄”
“我們想知道人類核糖體讀取遺傳密碼的速度有多快莺奔，多快能找到與mRNA互補(bǔ)的tRNA”湫梗”共同第一作者M(jìn)ikael Holm博士解釋道令哟，“我們發(fā)現(xiàn)，人類核糖體的這一過程比細(xì)菌的慢10倍左右妨蛹。但這種減緩增加了準(zhǔn)確性屏富，因?yàn)楸娝苤祟惡颂求w在翻譯代碼方面比細(xì)菌核糖體更準(zhǔn)確蛙卤『莅耄”
具體而言，研究人員發(fā)現(xiàn)颤难，雖然人類和細(xì)菌都能解碼mRNA神年，但在解碼過程中，氨跣朽停基tRNA運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)途徑在人類核糖體上是不同的已日，而且明顯更慢。這些差異源于人類核糖體和人類延伸因子eEF1A中的結(jié)構(gòu)元素栅屏，它們共同負(fù)責(zé)為每個(gè)mRNA密碼子（序列片段）忠實(shí)地結(jié)合正確的tRNA飘千。核糖體和eEF1A內(nèi)構(gòu)象變化的獨(dú)特性質(zhì)和時(shí)間可能解釋了人類核糖體如何實(shí)現(xiàn)更高的解碼準(zhǔn)確性堂鲜。
“通過我們的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)研究，我們能夠?qū)⑷祟惡颂求w結(jié)構(gòu)解析到原子分辨率占婉，揭示了人類核糖體中存在的rRNA和蛋白質(zhì)修飾泡嘴、離子和溶劑分子等前所未有的特征∧婕茫”共同第一作者Kundhavai Natchiar博士指出酌予，“這些特征很好地描述了藥物分子與人類核糖體相互作用的分子基礎(chǔ)，這對(duì)于基于人類核糖體的藥物設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)是必不可少的奖慌∨壮妫”
