腫瘤免疫治療近年來發(fā)展迅猛授药、熱點頻出，給腫瘤的治療帶來了很多新的希望呜魄。但是悔叽，截至目前，只有20%-40%的腫瘤病人對免疫治療有反應爵嗅，其他病人打了都是白打娇澎，還無辜遭受了副作用，而且PD-1/PD-L1抗體還賊貴……

如何快速有效地辨別出那些對治療可能有反應的病人睹晒？這是一直以來的難題和熱點趟庄。腫瘤突變負荷（Tumor Mutation Burden括细，TMB）是一種新發(fā)現的可量化的臨床指標，有望用來預測腫瘤對腫瘤免疫治療的反應戚啥。研究發(fā)現：TMB越高的病人勒极，對腫瘤免疫治療的效果越好。

具體來說虑鼎， TMB就是腫瘤組織每兆堿基中突變的總數辱匿。通俗的講，就是腫瘤基因的突變密度炫彩，也就是腫瘤基因組中平均有多少突變匾七。想象一下，整個基因組就是一個龐大的密碼庫江兢，一些密碼遁世望塵無所事事昨忆，一些密碼勤勤懇懇地掌管著你的細胞、組織的生老病死杉允。突變邑贴，就是說密碼在遺傳或環(huán)境等因素的作用下出現了變換，可能是A變成B叔磷，也可能少了C整個隊列都錯位等拢驾。

正常人也有一定的突變，但一般數目相對較少且多數被修正改基，或者發(fā)生在那些無所事事無傷大雅的地方繁疤。腫瘤的發(fā)生發(fā)展，很多時候和基因在重要的編碼序列發(fā)生突變相關秕狰。腫瘤突變負荷稠腊，TMB，就是這個密碼庫單位區(qū)域中發(fā)生錯誤的密碼總量鸣哀。一定程度上可以理解成單位區(qū)域內發(fā)生變換的密碼總量越大架忌，腫瘤突變負荷（TMB）越高，那么可能相應的腫瘤相關的致癌突變越多我衬，每個腫瘤的個性就越突出叹放，越不同于正常細胞。

我們的免疫系統(tǒng)就是志在清除異已低飒，而腫瘤免疫治療的精髓就是通過各種方法喚起许昨、加強機體的免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷懂盐。這種情況下褥赊，腫瘤突變負荷越大，即TMB越高莉恼，腫瘤越個性迥異于正常拌喉，越容易成為腫瘤免疫的靶子速那，從而理論上講越有可能對免疫治療有效——說白了，突變越多的癌細胞尿背，越不像正常細胞端仰，越容易被免疫細胞發(fā)現。正常細胞都是白旗飄飄宣告免戰(zhàn)田藐，而腫瘤TMB越高荔烧，就意味著舉著越多的紅旗在白旗的海洋里招搖過世，隨時招致免疫細胞來炮轟汽久。

所以鹤竭，TMB越高的腫瘤病人對于免疫反應的效果越好。現在已知：高TMB可以幫助預測腫瘤免疫治療在肺癌景醇、膀胱癌臀稚、黑色素瘤病人中的療效把沼。PD-1/PD-L1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優(yōu)于低TMB的肺癌形帮，前者的無進展生存時間是后者的4倍多！高TMB的膀胱癌患者橄仍，對PD-1/PD-L1抗體的反應更好散劫。在接受CTLA-4抗體稚机，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比获搏，總生存時間延長3.5年抒钱！

大家可以看到TMB在預測腫瘤免疫的治療反應方面的喜人成果。那么如何測定TMB呢颜凯？怎么知道腫瘤突變負荷的高低谋币？現在的方法是全面的基因組分析，備選的方案有：全基因組測序症概、全外顯子測序和選擇性基因測序蕾额。因為是新興的預測指標，目前沒有統(tǒng)一的方式彼城。

對于現在很火熱的PD-1免疫抗體來說诅蝶，有效率的問題一直不高，雖然有PD-L1陽性作為參考募壕，但在1%调炬，大于5%和大于50%三種情況下，也并不是正比關系舱馅；同樣由于對PD-L1檢測的免疫組化方法不同缰泡，表達標準也不一致。是否還有更適合的檢測指標能提高PD-1抗體的有效率呢代嗤？

TMB能夠預估免疫治療的療效

2017年ASCO年會有報道稱：高TMB的患者（腫瘤基因的突變密度高的患者）棘钞，無疾病進展期 (PFS)相比化療的生存期長缠借。研究發(fā)現：TMB越高的病人，對腫瘤免疫治療的效果越好宜猜。

現代醫(yī)學中發(fā)現腫瘤的發(fā)生發(fā)展泼返，很多時候和基因在重要的編碼序列發(fā)生突變相關。腫瘤突變負荷（TMB）姨拥，就是基因中發(fā)生錯誤的密碼總量绅喉。腫瘤突變負荷（TMB）越高，那么可能相應的腫瘤相關的致癌突變越多叫乌，每個腫瘤的個性就越突出霹疫，越不同于正常細胞。

腫瘤免疫治療的原理就是通過加強機體免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和殺傷综芥。而腫瘤突變負荷越大（TMB越高）丽蝎，突變越多的癌細胞，越不像正常細胞膀藐，越容易被免疫細胞發(fā)現屠阻。自然無法逃脫免疫系統(tǒng)的追殺。

現在已知：高TMB可以幫助預測腫瘤免疫治療在肺癌额各、膀胱癌国觉、黑色素瘤病人中的療效。PD-1/PD-L1抗體在有大量TMB的肺癌中療效顯著優(yōu)于低TMB的肺癌虾啦，前者的無進展生存時間是后者的4倍多麻诀！高TMB的膀胱癌患者，對PD-1/PD-L1抗體的反應更好傲醉。在接受CTLA-4抗體蝇闭，免疫治療的黑色素瘤的病人，高TMB的病人和低TMB病人相比硬毕，總生存時間延長3.5年呻引！

現在建議綜合PD-L1和TMB的結果，找到更適合的患者使用PD-1抗體吐咳。

那么如何測定TMB以及怎么知道腫瘤突變負荷的高低逻悠？現在的方法是全面的基因組分析，備選的方案有：全基因組測序韭脊、全外顯子測序和選擇性基因測序童谒。

有以下幾種藥物建議考慮TMB和PD-L1的指標：

Opdivo（納武單抗，靶點PD-1）14900RMB/100mg

Keytruda（派姆單抗沪羔，靶點PD-1） 27200RMB/100mg

作者：努力的價值

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來源：簡書

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針對免疫逃逸的多種腫瘤免疫治療正在研發(fā)中撵渡，免疫治療有多個環(huán)節(jié)融柬，遠遠復雜于靶向治療死嗦。細胞免疫從抗原的釋放趋距、捕捉、遞呈和加工越除，以及到T細胞攻擊等节腐，各個環(huán)節(jié)出現問題，都可能導致免疫逃逸摘盆。免疫治療最大的進展在于免疫檢查點翼雀，腫瘤免疫中，檢查點是負性調節(jié)孩擂，可以使免疫細胞對腫瘤細胞視而不見狼渊。免疫治療的前提是腫瘤具有高免疫原性，NSCLC的免疫原性非常好类垦，因此PD-1狈邑、PD-L1抑制劑在2015年快速發(fā)展。

2016年8月蚤认，BMS對外宣布了名為“CheckMate 026”的三期臨床試驗的核心數據米苹，在PD-L1表達>5%的NSCLC患者中，Opdivo相比化療砰琢，PFS（無進展生存期蘸嘶，4.2對5.9個月）和OS（總生存期，14.4對13.2個月）都沒有顯著提高陪汽。反觀默沙東公司的同類藥物Keytruda训唱，在以PD-L1表達>50%的NSCLC患者作為入組指標的名為“Keynote024”的臨床試驗中，ORR挚冤、PFS甚至OS均完勝雪情，拿下NSCLC一線適應癥。因此你辣，BMS股票市值一度跌了20%巡通，BMS的損失成就了競爭對手的市值增長。BMS公司以慘痛的代價教育后來者舍哄，PD-L1表達>5%不是一個好的指標宴凉。

據AACR2017大會最新報告，研究人員采用TMB（腫瘤突變負荷）作為標志物對CheckMate026三期臨床試驗進行回顧性研究表悬，結果顯示弥锄，相比PD-L1，選擇TMB作為Opdivo治療NSCLC的biomarker，能更好地區(qū)分獲益人群籽暇。該研究發(fā)現温治，在TMB高表達的病人中，采用Opdivo進行治療后戒悠，ORR（客觀緩解率47%vs. 28%）和PFS（無進展生存期熬荆，9.7月vs.5.8月）結果顯著優(yōu)于化療，這一結果為BMS公司的Opdivo藥物作為NSCLC一線用藥帶來新希望绸狐÷笨遥可以預見，未來將有更多藥企會考慮將TMB納入ICIs藥物臨床試驗的檢測范圍寒矿。

精準醫(yī)學始于靶向治療突琳，免疫治療一開始就思考能否利用靶向治療的成功之路。在過去符相，NSCLC只是一種類型的疾病拆融，人們是基于組織學進行化療和生物制劑的選擇。現在啊终，根據腫瘤生物學特征镜豹，基于分子分型，進行個體化的精準靶向治療孕索。

現在逛艰，有人提出免疫治療2.0時代，即免疫治療從過去比較粗放的治療搞旭，到現在基于免疫檢查點的單克隆抗體阻斷治療散怖，這比過去有了巨大的飛躍和進步∫奚基于PD-1/PD-L1抑制劑的免疫檢查點還有很多需要探索镇眷，包括CD8+T細胞亞群的檢測是否與療效、預后相關翎嫡。研究發(fā)現欠动，在其他腫瘤中腫瘤突變負荷與療效、預后相關惑申。

1具伍、PD-L1

首先我們先了解一下什么是PD-L1，PD-L1是一種表達于細胞表面的蛋白圈驼，又稱B7-H1蛋白人芽，是由CD274基因編輯表達。它可以與效應T細胞上的PD-1及B7.1結合绩脆，傳導免疫抑制信號萤厅，抑制免疫效應T細胞的活性橄抹。PD-L1在許多類型的細胞中表達，包括胎盤惕味、血管內皮細胞楼誓、胰島細胞、肌肉名挥、肝細胞疟羹、上皮細胞、間充質干細胞躺同，以及B細胞阁猜，T細胞丸逸，樹突狀細胞蹋艺，巨噬細胞，肥大細胞黄刚。而PD-L1在腫瘤細胞表面的表達則成為了腫瘤逃脫免疫細胞追殺造成腫瘤生長的驅動因素捎谨。

PD-L1在腫瘤細胞的表達機制有兩種，組成性廣泛（固有）表達和適應性聚焦表達憔维。固有表達是因為致癌基因信號通路改變引起的PD-L1的組成性表達涛救，表達恒定。適應性聚焦表達是在免疫細胞分泌的促炎癥因子如IFN-γ的作用下表達业扒，是動態(tài)變化的检吆。這兩種表達機制不排斥，PD-L1的固有表達可在炎癥因子作用下表達上調程储。

基于以上機理蹭沛， PD-L1的檢測是基于細胞蛋白水平的檢測，因此臨床試驗中以免疫組化方法為主章鲤。也就是大家在手術或穿刺后取得的腫瘤組織進行切片染色摊灭，通常在病理報告中顯示。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法败徊，其通過抗體著色后由病理醫(yī)師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況帚呼。因此除了染色技術外，抗體的特異性也尤其重要皱蹦。而目前我國PD-L1檢測比較混亂煤杀，一是染色技術及條件的不統(tǒng)一；二是染色的抗體多樣沪哺；三是病理評價標準尚未統(tǒng)一沈自。這些都導致國內患者檢測PD-L1的價值減低。

早期研究顯示凤粗，PD-L1的表達與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關酥泛，隨著PD-L1表達升高療效增加今豆，疾病控制時間延長，而且預后改善柔袁。

1.1PD-L1檢測的臨床價值

截至到目前呆躲，FDA已經批準了4款PD-1/PD-L1抑制劑用于7類不同腫瘤的治療，下表列出批準的時間和基本適應癥（精準適應癥全稱請查閱FDA官方網站）捶索。

名稱品類適應癥FDA批準日期備注

目前市場上這四種單抗檢測是否具有可比性插掂，是否可以通用？檢測技術是IHC腥例，一種儀器是Ventana辅甥，一種是Dako，而且評價細胞有腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞燎竖，因此在評價免疫治療時要考慮單抗藥物璃弄、檢測方法、cutoff值等信息」够兀現在夏块，50%高表達僅限于默沙東的檢測方法，至于是否與其他方法通用纤掸，目前缺乏循證醫(yī)學證據脐供。

羅氏單抗藥物是Atezolizumab，靶點PD-L1借跪，PD-L1 ICH檢測使用Ventana SP142政己，評價的細胞是腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞，cutoff值定為1%掏愁、5%歇由、50%。III期OAK研究顯示托猩，PD-L1高表達人群傾向于從Atezolizumab治療中獲得更大的OS獲益印蓖，而且隨著表達率的增高，獲益更大京腥；在PD-L1陰性亞組中赦肃，Atezolizumab相比多西他賽未能提高ORR。

施貴寶的Nivolumab靶點PD-1公浪，檢測使用Dako28-8他宛，cutoff值是1%、5%欠气。III期CheckMate057研究顯示厅各，PD-L1的表達水平與非鱗NSCLC患者從Nivolumab治療的OS獲益呈正相關。III期CheckMate017研究顯示预柒，Nivolumab在鱗癌患者中的療效與PD-L1的表達水平無關队塘。

第三個是Pembrolizumab單抗袁梗，靶點PD-1，PD-L1IHC檢測使用Dako 22C3憔古，評價的是腫瘤細胞遮怜，cutoff值是1%、50%鸿市。III期KEYNOTE010研究顯示锯梁，PD-L1高表達人群接受Pembrolizumab治療后死亡風險下降更多。PD-L1表達對Pembrolizumab至關重要焰情，PD-L1強陽性的患者甚至可以一線使用陌凳。

1.2如何定義表達率

PD-L1檢測受人詬病的地方之一是缺乏標準。已經獲批或正在研究中的抗PD-1治療内舟，包括atezolizumab和durvalumab都有自己配套的PD-L1檢測合敦。但問題是，每種檢測所用到的抗體和具體技術都不同谒获，導致PD-L1陽性的定義只對應于藥企自己的標準蛤肌。比如雖然所有的檢測都分析了腫瘤細胞的PD-L1染色情況壁却，但atezolizumab同時需要評估免疫浸潤細胞的PD-L1狀態(tài)批狱。針對檢測標準的問題，包括國際肺癌研究協會在內的多個國際組織都在努力推進不同PD-L1表達檢測技術分析展东，以期能夠提供不同檢測間可靠的精密度對比數據赔硫。

在臨床試驗中， Keytruda及opdivo定義了PD-L1表達的統(tǒng)計標準盐肃，主要以百分比為標尺爪膊，即在至少有100個腫瘤細胞的癌巢中，表達PD-L1的腫瘤細胞占癌巢腫瘤細胞的比例砸王，因此出現了PD-L1表達的百分比之說推盛。下圖即是PD-L1表達量1%、1%-49%谦铃、50%的不同鏡下圖耘成，黃色為著色部位即表達PD-L1的細胞。（ABC為低倍鏡下驹闰，DEF為高倍鏡下）瘪菌。

而atezolizumab治療NSCLC的臨床試驗中，他們將檢測點不只局限在腫瘤細胞的PD-L1表達上還同時評價了腫瘤環(huán)境中浸潤的免疫細胞上PD-L1的表達情況嘹朗，即采用了TC及IC兩個標準师妙，試驗結束，兩個預測指標對療效都有獨立預測價值屹培。這主要基于體內的免疫細胞如調節(jié)T細胞也參與了免疫環(huán)境的調控默穴。這也提示PD-L1的檢測存在很多分歧事宜怔檩。

1.3 PD-L1檢測的問題與挑戰(zhàn)

PD-L1檢測存在的問題有：生物學方面，如瘤間及瘤內異質性蓄诽，干預治療影響表達珠洗，以及細胞類型、染色部位等若专；檢測技術方面许蓖，如不同的檢測抗體和平臺，不同的閾值调衰；組織來源方面膊爪，組織類型，原發(fā)部位與轉移灶嚎莉，細胞學標本米酬，標本質量等。這些可能會干擾PD-L1的檢測結果趋箩，需要大量臨床研究進行證實赃额。

美國AACR、IASLC和4家公司聯合制定了藍印計劃叫确，目的就是比對四種單抗的檢測結果跳芳。藍印計劃在39個NSCLC標本比較4個試劑檢測的結果，在染色方面竹勉，28-8飞盆、22C3、SP263顯示出相似的腫瘤細胞陽性染色百分比次乓，SP142染色陽性的腫瘤細胞較少吓歇；4種試劑在免疫細胞的染色上一致性較大；在臨床診斷方面票腰，4種試劑完全一致的只占19%城看。

德國的一致性研究顯示，4種試劑在腫瘤細胞染色之間的一致性較高杏慰，免疫細胞色一致性較差测柠。

AZ比較研究對500例標本比較了28-8、SP263和22C3的腫瘤細胞染色逃默，結果顯示3種試劑之間的一致性較高鹃愤。

2016年ESMO報告了迄今最大樣本量的NSCLC PD-L1檢測數據，包括4784例NSCLC完域，研究得出4項結論：鱗癌和腺癌的表達分布相似软吐；經治和初治人群的表達分布相似；原發(fā)部位和轉移灶的表達分布相似吟税；新鮮標本和存檔標本的表達分布相似凹耙。

FDA獲批的PD-1/PD-L1抑制劑對PD-L1的檢測要求姿现，對于不同腫瘤根據不同的循證醫(yī)學證據批準，如Nivolumab二線治療無需PD-L1表達檢測肖抱，但建議補充診斷备典，Atezolizumab二線治療也不需要PD-L1表達檢測，Pembrolizumab一線治療PD-L1≥50%意述，二線治療≥1%提佣。

2腫瘤突變負荷

從已經批準的適應癥和關鍵臨床研究提供的證據來看，PD-L1的表達是否可以指導臨床用藥荤崇，選擇獲益人群拌屏，結論目前還不一致，這從另外一個側面提示PD-L1表達還不是一個完美的bio-marker术荤。研究較多的潛在bio-marker 有腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）倚喂、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatelliteinstability-high, MSI-H）和錯配基因修復缺失（mismatch-repair deficiency，MMR）瓣戚，這些潛在的bio-marker又指向一個共同點突變相關新抗原（mutation-associated neoantigen）端圈。抗CTLA-4在惡性黑色素瘤的研究與抗PD-1在NSCLC的研究進一步說明識別突變相關新抗原是引起自身抗腫瘤免疫反應的核心要素子库。

2.1背景知識

腫瘤突變負荷（TMB）涉及到兩個重要概念germline mutation（種系突變或胚系突變）和somatic mutation（體細胞突變）舱权，來自BioNinjia的圖解一目了然地詮釋二者的關系與區(qū)別。胚系突變來自上一代刚照，可以遺傳刑巧，比如血友病，鐮刀細胞貧血等无畔。

圖片出處Somatic vs Germline Mutations

Somatic突變?yōu)楂@得性突變，在誘變劑的影響下發(fā)生突變吠冤，可表現在RNA和蛋白水平浑彰，產生的新抗原（或新表位）、蛋白片段拯辙、肽段等被自身免疫系統(tǒng)識別為非自我（non-self）抗原郭变，激活T細胞，引起免疫反應涯保。

體細胞突變可能受到外源性誘變因素的影響诉濒，比如肺癌中煙草（吸煙）誘導的C→A的突變。惡性黑色素瘤中夕春，紫外線照射引起的C→T的突變未荒。內源性因素引起的突變可以是DNA錯配修復突變，比如結直腸癌和食管癌中的MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）及志。在實體腫瘤中片排，95%的突變?yōu)閱蝹€堿基的替換寨腔，造成的非同義突變（一個核苷酸突變改變一個蛋白的氨基酸順序），錯義突變（非同義點突變率寡，單個核苷酸改變導致一個密碼子編碼一個不同的氨基酸）和無義突變（非同義點突變使一個密碼子變?yōu)榻K止密碼子引起多肽鏈合成提前終止）迫卢，共同構成了體細胞非同義突變的基本要素。

2.2 TMB定義：

全基因組中計入胚系DNA變體后體細胞突變數目冶共。比如Lawrence,MS團隊在Nature上發(fā)表的研究中乾蛤，將超過100個突變/Mb稱之為高TMB。

2.3臨床研究

Tumor Mutation Burden 指導臨床研究并已經取得的成果捅僵，突變負荷越高幻捏，治療應答越好，有時腫瘤類型更復雜命咐、腫瘤突變負荷更高的癌癥患者治療應答會更好篡九，這聽起來可能有點不可思議。

抗PD1和抗程序性死亡配體（PD-L1）檢查點抑制劑可能有助于激活高腫瘤突變負荷癌癥患者的免疫系統(tǒng)醋奠，如果你體內存在大量腫瘤新抗原榛臼，一旦重新激活你的免疫系統(tǒng)，它就有東西可抗擊窜司。

在初始驗證和驗證組（共65名患者）沛善，對比治療無響應的患者，對治療有響應的患者都具有較高的突變負荷塞祈。此外金刁，高突變負荷組對比中、低突變負荷組议薪，在客觀反應率尤蛮、無進展生存期和總生存期中均較高。

免疫療法應答表

腫瘤突變負荷免疫療法應答率（%）

低4

中等26

高45

非常高67

2.4 TMB成為bio-marker的優(yōu)點與局限

TMB可以橫跨多個腫瘤進行橫向分析斯议；可潛在甄別具體的突變模式和推測新抗原負荷产捞；高覆蓋特點可以檢測出罕見的體細胞突變；高通量分析可以為已知驅動突變（比如哼御，EGFR,ALK坯临，ROS1等）；TMB可以量化恋昼；可以用于選擇IO治療高獲益人群看靠。

TMB分析技術要求高和時間密集；NGS（如全外顯子組測序）價格昂貴液肌，醫(yī)保挑戰(zhàn)挟炬；數據復雜需要生物信息學專家解讀；面臨的NGS技術挑戰(zhàn)有，石蠟包埋組織DNA/RNA降解辟宗；TMB需要有更多的臨床證據說明與免疫檢查點抑制劑療效之間的關系爵赵；TMB作為潛在的bio-marker，cut off需要定義泊脐。

總而言之空幻，TMB是潛在的預測IO療效的bio-marker；NGS（next generation sequencing）可以用于檢測TMB（選項有全基因組測序容客、全外顯子組測序和選擇性基因測序）秕铛；高TMB已經被證明與CTLA-4抑制劑治療黑色素瘤和PD-1/PD-L1抑制劑治療黑色素瘤、膀胱癌和NSCLC的臨床療效相關缩挑；TMB作為潛在IO biomarker的臨床研究正在進行中但两，需要探索與PD-L1表達和腫瘤免疫微環(huán)境因素之間的關系。

2.5如何檢測腫瘤突變負荷

TMB（腫瘤突變負荷）是一項新興的診斷方式供置，可以幫助預測免疫治療在某些腫瘤中的響應谨湘，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤芥丧。

美國Foundation和范德寶大學的合作者已經公布了使用TMB的最新數據支持紧阔，作為foundation one全面的基因組分析的一部分，是全球唯一可以幫助預測PD-1/L1的治療效果的檢測续担。這項結果將會添加到以往的證據中擅耽，來表明患者可以通過TMB預測免疫治療的獲益程度，這也讓我們更加接近讓最多的患者能從免疫治療中受益的目標物遇，為臨床醫(yī)生判定患者是否適合使用PD-1/PD-L1提供依據乖仇。

目前，很多臨床研究都顯示询兴，TMB可以預測免疫治療的療效乃沙，如Nivomulab，Pembrolizumab和Atezolizumab蕉朵。但這些臨床試驗中采用不同的檢測平臺進行TMB檢測崔涂，且高TMB的cut-off值也各不相同。今后需要前瞻性的在臨床研究以及臨床實踐中始衅，探索和研究最佳的檢測方法和cut-off值。此外缭保，PD-L1表達目前也是比較成熟的免疫預測指標汛闸。TMB與PD-L1如何更好的聯合應用，從而篩選最佳的免疫治療獲益人群艺骂，也是未來需要探索的重點诸老。

腫瘤的微環(huán)境非常復雜，涉及到腫瘤細胞钳恕、腫瘤微血管别伏、免疫細胞以及腫瘤間質等蹄衷，他們之間的關系都需要進行明確的相關性研究，未來需要基于腫瘤微環(huán)境免疫特征的生物標記物研究厘肮。