引言
分子生物學家一直在試圖了解蛋白質(zhì)或其他生物分子是怎樣運作的痒芝。原子級別的結(jié)構(gòu)非常有用赃春，通撤涮可以讓我們深入了解生物分子的功能匪凡。然而，生物分子中的原子是不斷運動的掘猿，分子功能和分子間的相互作用都取決于所涉及分子的動力學病游。實驗上, 盡管X射線衍射、核磁共振等高分辨結(jié)構(gòu)生物學方法能夠給出蛋白質(zhì)/核酸天然態(tài)結(jié)構(gòu)的高分辨原子位置信息, 但通常不能直接提供分子功能運動的動態(tài)信息稠通。相反地, 以光譜學技術(shù)為代表的各種生物物理方法以及單分子實驗技術(shù)能夠給出分子功能運動的動態(tài)信息, 卻很難同時提供功能運動過程中高分辨的原子位置等結(jié)構(gòu)信息衬衬。為了解決這一難題，研究人員便研發(fā)了一種新的方法改橘，用原子級別的計算機模擬相關(guān)的生物分子滋尉，即分子動力學(MD)模擬。
MD模擬是基于控制原子間相互作用的一般物理模型飞主，預(yù)測蛋白質(zhì)或其他分子系統(tǒng)中的每個原子是如何隨時間變動狮惜。這些模擬可以捕捉各種重要的生物分子過程，包括構(gòu)象變化既棺、配體結(jié)合和蛋白質(zhì)折疊讽挟，揭示所有原子在飛秒時間分辨率的位置。重要的是丸冕，這樣的模擬還可以預(yù)測生物分子在原子水平上對突變耽梅、磷酸化、質(zhì)子化或配體的添加/去除等任意干擾的反應(yīng)胖烛。特別是近年來, 由于計算機技術(shù)的高速發(fā)展, 以分子模擬為主的理論方法已成為研究蛋白質(zhì)等生物大分子功能運動的主要手段之一眼姐。
一、MD是什么佩番？
MD的基礎(chǔ)
MD模擬基本思想很簡單众旗，即通過給定生物分子系統(tǒng)中所有原子的位置(例如圖1左側(cè)的蛋白質(zhì))，就可以計算出每個原子受其他所有原子（除自身）的力趟畏。以圖1左側(cè)標注的紅色氧原子為例贡歧，我們可以利用牛頓運動第二定律來預(yù)測氧原子的空間位置隨時間的變化。在設(shè)定的時間中一步接著一步，反復計算氧原子受其他原子的力利朵，然后利用這些力和位置坐標來計算氧原子新的位置和速度律想。可想而知绍弟，該過程的所需的計算量極大技即，要計算所有原子的空間位置的變化。所以說該過程所產(chǎn)生的軌跡本質(zhì)上是一個三維電影樟遣，描述了在模擬時間間隔內(nèi)系統(tǒng)原子級的構(gòu)造而叼。
那么模擬時間的間隔如何選取豹悬？一般來講葵陵，為了保證數(shù)值的穩(wěn)定性，MD模擬中的時間步長必須很短屿衅，通常只有幾飛秒(10-15s)埃难。大多數(shù)與生物化學相關(guān)的過程（圖2），例如涤久，蛋白質(zhì)中功能重要的結(jié)構(gòu)變化發(fā)生在納秒、微秒或更長的時間尺度上忍弛；而蛋白質(zhì)的側(cè)鏈變化在皮秒的時間尺度上就可以發(fā)生响迂。因此，一個典型的模擬涉及的時間步長多則數(shù)十億细疚。所以基于時間步長的基礎(chǔ)上蔗彤，并要在單個時間內(nèi)評估數(shù)百萬次原子間相互作用，導致模擬計算的要求非常高疯兼。
二然遏、MD是怎樣的原理？
網(wǎng)上有很多關(guān)于MD的理論計算原理的介紹吧彪，對沒有數(shù)學/物理基礎(chǔ)待侵，或是這方面較為薄弱的人而言，理解該原理是比較困難的姨裸。所以這里我們盡量通過少的公式秧倾，形象的圖片，來介紹該過程的原理傀缩。
牛頓力學
從剛剛的MD基礎(chǔ)那先，可以得知整個分子動力學模擬是基于經(jīng)典力學的，也就是要滿足公式(1)赡艰。從公式可以看出售淡，若想計算某一原子經(jīng)過Δt時間的坐標位置變化，就需要知道該原子在系統(tǒng)中受到的所有力。那么這個力在分子動力學模擬當中如何得到呢揖闸？實際上通過公式可以發(fā)現(xiàn)揍堕，就是通過系統(tǒng)的所有原子的勢能而得到的。
勢能
那么勢能該如何求得楔壤？對于不同力場有不同組成鹤啡，這里僅介紹幾個基本元素。對于一個復雜的分子體系蹲嚣，應(yīng)包含鍵的勢能和非鍵的勢能递瑰，如式(2)和圖3。也就是說隙畜，相距較遠的原子之間是沒有鍵的約束抖部，那么彼此之間的勢能是通過原子間相互作用力描述的；相反议惰，相距較近的原子是通過鍵聯(lián)系在一起的慎颗，是利用偏離平衡態(tài)的程度來描述原子的勢能。
非鍵勢能包含兩項言询，即：范德華相互作用(Vvdw)和靜電相互作用(Vele)（式3）俯萎。所謂的范德華相互作用是存在分子間的一種相互作用，主要包含吸引力和排斥力运杭；靜電相互作用是由于原子吸引電子的能力不同夫啊，導致空間上的靜電勢不均勻分布而產(chǎn)生的。從圖4可以看出辆憔，范德華相互作用和靜電相互作用都是和原子之間的距離相關(guān)的撇眯。范德華力屬于短程力，力的作用范圍很小虱咧，影響力隨距離的增加而急速減小熊榛，達到一定距離后作用力消失；而靜電力是一種長程力腕巡，作用強度隨距離的增加而緩慢減少玄坦。
鍵的勢能包括：鍵長勢能(Vbond)、鍵角勢能(Vangle)逸雹、二面角勢能(Vdihedral)（式4）营搅。鍵長勢能的變化主要是由于兩個原子之間鍵會發(fā)生伸縮（圖5）；鍵角勢能是由于連接三個原子之間的兩個鍵形成的角發(fā)生改變（圖5）梆砸；二面角勢能會發(fā)生改變的原因是：在四個原子組成的三個連續(xù)的鍵中转质，位于中間的鍵發(fā)生旋轉(zhuǎn)，其他兩個鍵不發(fā)生轉(zhuǎn)動帖世，旋轉(zhuǎn)鍵與另外兩個鍵分別形成兩個平面休蟹，那么這兩個平面的二面角就會發(fā)生變化（圖5）沸枯。
邊界條件
分子動力學模擬實質(zhì)上是想通過描述微觀下的狀態(tài)來得到宏觀性質(zhì)，這就需要有足夠的粒子赂弓，但這無疑是加大了計算量绑榴。所以為了減小計算規(guī)模，研究人員引入了邊界條件盈魁，在分子動力學模擬中常用到的邊界條件就是周期性邊界條件翔怎。選用周期性邊界條件的原因主要是，在粒子的運動過程中杨耙，若有一個或幾個粒子跑出模型赤套，則必有一個或幾個粒子從相反的界面回到模型中，從而保證該模擬系統(tǒng)的粒子數(shù)恒定珊膜；并且對于處于邊界處的原子受力全面容握，無邊界效應(yīng)（圖6）。
對原理公式及推導過程感興趣的朋友們车柠，可在文章末尾去查看相關(guān)鏈接剔氏。在下篇中，我們會介紹分子動力學的準確性和步驟流程竹祷，也歡迎小伙伴們和我們討論CADD的相關(guān)內(nèi)容谈跛！
MD模擬相關(guān)原理公式以其推導過程
Tuckerman, M.E., Martyna, G.J.: Understanding modern molecular dynamics:Techniques and applications, J.Phys. Chem. B. 104, 159–178 (2000)
https://www.slideshare.net/HamedHoorijani/molecular-dynamics-review
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