第三章 蛛絲馬跡：搜尋原癌基因
到20世紀(jì)70年代中期，埃姆斯和其他無數(shù)研究化學(xué)致癌物的學(xué)者對于人類癌癥的起源有了一個(gè)總的簡單描述店枣。一旦他們接受了這個(gè)新觀點(diǎn)，他們就開始到處宣傳专筷。他們認(rèn)為于未，癌癥系由化學(xué)和物理因素?fù)p害人體組織內(nèi)部的細(xì)胞基因引起的撕攒。與此同時(shí)陡鹃，另一派癌癥研究人員的觀點(diǎn)和他們大異其趣，全然相反打却。他們認(rèn)為化學(xué)研究缺乏說服力，傳染因素才是致癌根源谎倔。這一派學(xué)者把癌癥描繪成是一種傳染病柳击，經(jīng)由微生物傳播，而非誘變化學(xué)物或輻射引起片习。
被指控的微生物系指病毒——生命的亞細(xì)胞形式捌肴。由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)外殼包裹的病毒顆粒只有基因包的大小，在細(xì)胞間游蕩藕咏。病毒顆粒吸附到細(xì)胞表面后状知，將自身基因注入細(xì)胞內(nèi)部。此后孽查，被注入的病毒基因開始自我復(fù)制饥悴。這些新復(fù)制的病毒基因很快集結(jié)成新的組合—一新的病毒顆粒，占據(jù)了宿主細(xì)胞留作自用的化學(xué)空間盲再。接著西设，后代病毒顆粒突破染病細(xì)胞，開始尋覓新的細(xì)胞以寄生答朋。
如此看來贷揽，病毒的唯一功能就是盡可能地自我復(fù)制。在復(fù)制過程中梦碗，病毒和它的后代可以殺死很多細(xì)胞禽绪、損害很多組織。病毒能引起呼吸系統(tǒng)感染洪规、狂犬病印屁、麻疹、流行性腮腺炎斩例、風(fēng)疹库车、天花和唇皰疹。每一種病毒過處樱拴，無不是滿目瘡痍柠衍。
但是有些病毒的行為別開生面：它們并非摧毀組織，而是引發(fā)癌癥晶乔。1909年紐約洛克菲勒研究所的佩頓·勞斯發(fā)現(xiàn)了首例腫瘤病毒珍坊。他發(fā)現(xiàn)，把從一只雞的結(jié)締組織中提取的病毒顆粒注入另一只雞時(shí)正罢，后者也會(huì)產(chǎn)生腫瘤阵漏。從該腫瘤中亦能提取到誘癌病毒顆粒。勞斯肉瘤病毒確實(shí)能夠在雞群中無限傳遞。病毒在每一只受感染的雞細(xì)胞內(nèi)繁殖履怯，促使腫瘤的形成在20世紀(jì)30年代回还，人們發(fā)現(xiàn)了能在兔子身上引起皮膚癌的新的癌病毒。隨后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了小鼠乳腺癌病毒和白血病病毒叹洲。勞斯肉瘤病毒的一種親緣病毒可以在雞身上引發(fā)白血病柠硕。到20世紀(jì)50年代，在小鼠中又發(fā)現(xiàn)了好幾種白血病病毒运提。
這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)出了一個(gè)簡單的結(jié)論蝗柔。腫瘤病毒能夠侵入體內(nèi)某處的一個(gè)細(xì)胞。病毒并不是在該細(xì)胞內(nèi)部繁殖民泵，而后殺死細(xì)胞癣丧，相反，病毒允許這個(gè)細(xì)胞繼續(xù)存活栈妆。病毒放下屠刀非為成佛胁编，這只是病毒為了在新宿主內(nèi)部長期居留的一步棋。一旦它在細(xì)胞內(nèi)安頓好了鳞尔，病毒就開始篡改宿主的生長控制機(jī)制掏呼，驅(qū)使細(xì)胞以及后代細(xì)胞不懈擴(kuò)張。盡管病毒顆粒要比受感染的細(xì)胞小好幾千倍铅檩，它卻能篡奪細(xì)胞的控制權(quán)憎夷，操縱細(xì)胞的行為。一個(gè)傳染性的腫瘤病毒顆粒昧旨，通過驅(qū)使細(xì)胞無窮生長拾给、分裂，使得細(xì)胞增生形成腫瘤兔沃。
腫瘤病毒顆粒接管細(xì)胞蒋得，為人類癌癥的起源提供了清晰有力的解釋。但是乒疏，要把人類癌癥歸咎于感染了腫瘤病毒额衙，仍存在一些問題。流行病學(xué)家的研究是該觀點(diǎn)面臨的最棘手的矛盾怕吴。這些研究清楚顯示窍侧，大多數(shù)人類癌癥的表現(xiàn)不同于傳染病。如果把癌癥病例的地理分布在地圖上標(biāo)識(shí)出來转绷，在地域上它們似乎是隨機(jī)分布的伟件，而不是像傳染病那樣發(fā)生在密集的小群體之中。
推崇腫瘤病毒理論的人能夠自圓其說议经。他們假設(shè)人類腫瘤病毒在人群中無處不在斧账，和寄生在皮膚和腸道的細(xì)菌一樣谴返，這些病毒通常無甚大礙。但是在極少數(shù)情況下咧织，病毒被以某種未知的方式激活嗓袱，在沉默中爆發(fā)，引起癌變习绢，導(dǎo)致嚴(yán)重后果渠抹。癌癥總是這里那里突發(fā)的孤立事件，而不是大規(guī)模流行毯炮，這種廣泛分布逼肯、偶然作惡的說法符合觀察結(jié)果耸黑。
到20世紀(jì)70年代初期桃煎，那些推崇腫瘤病毒說的人員開始采用新的分子生物學(xué)手段來鞏固自己的觀點(diǎn)。通過將癌病毒分離為分子形式大刊，腫瘤病毒學(xué)家開始詳盡了解病毒是如何成功地將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的为迈。他們作此研究的動(dòng)機(jī)很簡單：使人類癌癥病毒說更為可信。
同其他所有能夠自我復(fù)制的生物體一樣缺菌，腫瘤病毒顆粒攜帶有許多不同的基因葫辐。不出所料，有些病毒基因?qū)椴《緩?fù)制服務(wù)伴郁。這些“復(fù)制”基因起著模板作用耿战，使病毒得以在受感染的細(xì)胞內(nèi)部自我復(fù)制。此外焊傅，癌病毒似乎攜有特殊的遺傳信息剂陡，使其能將受感染的宿主由正常生長變成飛速生長的癌細(xì)胞。因此狐胎，是病毒攜帶的基因引發(fā)了癌癥鸭栖。
這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了癌癥是一種由基因引起的疾病的論點(diǎn)，但它無助于彌合癌癥化學(xué)物質(zhì)說和病毒說之間的鴻溝握巢≡稳担化學(xué)致癌物研究者一如既往地堅(jiān)持腫瘤細(xì)胞內(nèi)的致癌基因并非源自病毒，而是癌細(xì)胞自發(fā)產(chǎn)生的暴浦。它們是化學(xué)物質(zhì)或者輻射引起正常細(xì)胞基因改變的結(jié)果溅话。那些相信病毒說的人則堅(jiān)信，所有腫瘤細(xì)胞攜帶著的都是外來的癌基因——即由入侵的腫瘤病毒強(qiáng)加給這些細(xì)胞的基因歌焦。
但是公荧，有一根共同的主線將此兩大派別聯(lián)結(jié)在一起。雙方都承認(rèn)同规，在細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)作著一個(gè)基因小群體循狰，它們使得細(xì)胞及其后代失控生長窟社。它們將這類癌癥基因稱作“oncogenes” （癌基因），同表示探討腫瘤的專業(yè)“绪钥。ncolo gy”（腫瘤學(xué)）一詞相呼應(yīng)灿里，在希臘語中，“程腹。nkos”意指一塊或一團(tuán)匣吊。墮落的良民爭論達(dá)到白熱化。辯論雙方對于人類癌癥的起源各執(zhí)己見寸潦，難以調(diào)和色鸳。結(jié)果是，雙方的理論對于揭開癌癥起源之謎都起了重要的作用见转。實(shí)際上命雀，有一個(gè)辦法可以填平兩派的鴻溝。理由如下：也許癌基因?qū)τ诎┌Y的發(fā)生的確至關(guān)重要斩箫，但引起癌癥的癌基因或許并非由侵入細(xì)胞的病毒帶來吏砂，損害正常細(xì)胞基因的化學(xué)致癌物可能起了作用，一旦發(fā)生基因突變乘客，細(xì)胞基因就變成了強(qiáng)有力的癌基因狐血，就像傳染性腫瘤病毒帶入細(xì)胞的癌基因那樣行事。
這一觀點(diǎn)很有魅力易核，但顯然無法證實(shí)匈织。和大多數(shù)無法證明的見解一樣，它被當(dāng)成沒有科學(xué)價(jià)值的異想天開牡直，不予考慮缀匕。在癌癥研究的殿堂里，散落著幾十種癌癥起源說的殘骸井氢，這一種假說似乎也不會(huì)有更好的命運(yùn)弦追。
據(jù)信， 一個(gè)人體細(xì)胞花竞，不論是正常的還是癌細(xì)胞劲件，其DNA中都攜有好幾萬個(gè)基因。其中可能存在一小群基因约急，當(dāng)它們受化學(xué)致癌物影響發(fā)生突變后零远，會(huì)促使細(xì)胞失控生長。此時(shí)此刻厌蔽，一切現(xiàn)有技術(shù)都無法承擔(dān)這一在癌細(xì)胞內(nèi)部尋找少量突變基因的任務(wù)牵辣。
然而，出人意料地奴饮，居然是病毒癌基因的研究人員找到了細(xì)胞癌基因纬向。這類基因的發(fā)現(xiàn)在癌癥研究領(lǐng)域引發(fā)了一場聲勢浩大的革命择浊，而且一直持續(xù)到現(xiàn)在。
謎底來自勞斯肉瘤病毒逾条，它常被稱作RSV.1909年后琢岩，由于勞斯認(rèn)為對RSV的研究與弄清人類癌癥的根源缺乏相關(guān)性，他放棄了該項(xiàng)研究师脂。在以后60年內(nèi)担孔，其他研究者對RSV也只是偶有涉及。 1966年吃警，已屆耄年的勞斯龙屉，因?yàn)樗诎雮€(gè)多世紀(jì)前的研究工作沥邻，獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)它浅。
20世紀(jì)60年代蚤霞，對癌病毒的興趣有所復(fù)蘇，部分歸功于年輕的新一代研究人員的加盟谒府， 他們熱切希望運(yùn)用DNA分析技術(shù)來解剖癌癥的原因拼坎。其中就有舊金山的哈羅德·瓦爾穆斯和J.邁克爾·畢曉普他們力圖搞清楚RSV在受感染的雞細(xì)胞內(nèi)的生長情況浮毯，尤其是完疫，RSV是如何將這些細(xì)胞從正常生長變成癌細(xì)胞。
瓦爾穆斯和畢曉普借鑒了著手分離RSV基因組的其他研究者的工作成果债蓝。 和其他病毒一樣壳鹤， RSV也攜帶有它用以在受感染的細(xì)胞內(nèi)自我復(fù)制的基因。這些復(fù)制基因指令細(xì)胞產(chǎn)生幾百乃至幾千個(gè)同最初引發(fā)感染的那一個(gè)病毒分毫不差的后代病毒顆粒饰迹。
可是最后， 躍入人們眼簾的是RSV的另一個(gè)基因。它就是病毒借以將受感染的正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的基因——病毒癌基因赂摆。 對“肉瘤”（sarcoma）而言政恍，這種病毒基因被喚作src（讀作沙克）宪赶。所有的證據(jù)都顯示，當(dāng)src通過一個(gè)傳染性的RSV顆粒進(jìn)入細(xì)胞后叽讳，它就吹響沖鋒號(hào)懈糯，驅(qū)使細(xì)胞以及后代細(xì)胞不息不懈地生長。
RSV中src基因從何而來又是一個(gè)謎贿讹。 RSV的其他近親病毒疯潭，盡管也有同樣的復(fù)制基因， 而且也可以像RSV一樣在受感染的雞細(xì)胞內(nèi)繁殖，但它們并不能使受感染的雞細(xì)胞變成腫瘤細(xì)胞， 它們也沒有src基因赎离。這一現(xiàn)象更使人們把src當(dāng)做RSV誘發(fā)癌變的工具虽画。
在觀察了RSV及其親緣病毒后个盆，大多數(shù)遺傳學(xué)家的總結(jié)是，只有RSV才是真正的自然病毒终惑， 而它們的親緣病毒則由于某種緣故失去了src基因绍在，成為相關(guān)致癌能力有缺陷的突變病毒。人們知道雹有，病毒常常因?yàn)闉E用基因復(fù)制機(jī)制而丟失基因偿渡。
可是， 本案事實(shí)似乎指引著另一個(gè)方向霸奕。RSV的親緣病毒有廣泛分布溜宽，而擁有src癌基因的RSV則獨(dú)一無二，只有勞斯本人才在本世紀(jì)初分離出一次铅祸。RSV似乎是怪胎坑质， 而它的親緣病毒才代表著常態(tài)合武。 也許某個(gè)親緣病毒從某種外部渠道獲得了src基因临梗，才變成了RSV.那么src基因究竟是何方神圣呢？ 可能性最大的是上SV的祖先從另外一個(gè)腫瘤病毒處攫取了src基因稼跳。這一斬獲使RSV掌握了原先沒有的本領(lǐng)盟庞，即誘發(fā)癌癥。
瓦爾穆斯一畢曉普聯(lián)合實(shí)驗(yàn)很快證實(shí)了基因偷竊現(xiàn)象的存在汤善，但是被盜基因的真正來源讓人大跌眼鏡什猖。? 他們的研究小組發(fā)明了一種在病毒及細(xì)胞基因組中偵查src基因的技術(shù)。有此長技傍身红淡，研究人員開始搜尋src基因可能露面的其他一些地方不狮。
1975年，該實(shí)驗(yàn)室的一名研究人員在一次常規(guī)實(shí)驗(yàn)中掘獲了一個(gè)最意想不到的天大的寶藏在旱。 他用他們的新技術(shù)分析正常雞細(xì)胞以及染上RSV的雞細(xì)胞的基因摇零。預(yù)期的結(jié)果應(yīng)該是：正常細(xì)胞中沒有src癌基因，而受感染的細(xì)胞則至少有一個(gè)src基因桶蝎，亦即是RSV病毒輸入到細(xì)胞內(nèi)的那個(gè)src基因驻仅。
可是谅畅， 這個(gè)估計(jì)大謬不然。在未感染的細(xì)胞和感染病毒的細(xì)胞中都有src基因清楚存在噪服。正常雞細(xì)胞在感染RSV之前毡泻，久已擁有至少一個(gè)src.他們的發(fā)現(xiàn)于第Th年公開報(bào)道后，引發(fā)了1976年的革命粘优。該發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致研究者徹底轉(zhuǎn)變思路仇味。 它意味著機(jī)很可能本來就是一個(gè)細(xì)胞基因，后來被RSV的一個(gè)先輩誘拐雹顺，然后被并入RSV基因組中邪铲，被病毒用來將正常細(xì)胞變成癌細(xì)胞。
于是有了如下全新的設(shè)想无拗。1909年勞斯發(fā)現(xiàn)RSV病毒之前時(shí)带到，RSV對人類還是完全陌生的。它的直系祖先是某種能在雞細(xì)胞內(nèi)繁殖但是不能將它們變成癌細(xì)胞的親緣病毒英染。該病毒在受感染的雞細(xì)胞內(nèi)生長時(shí)揽惹，在某種條件下，通過某種遺傳事件四康，把細(xì)胞的一個(gè)src基因并入自己的病毒基因組搪搏。
src基因本是一個(gè)正常的雞基因。在偷竊事件發(fā)生以前闪金，src在雞細(xì)胞生長的某些正常領(lǐng)域發(fā)揮作用疯溺，沒有卷入癌變的泥淖。但是哎垦，一旦src成為RSV基因組一部分之后囱嫩， 病毒腐蝕了src，將src改頭換面漏设，使src從杰基爾變成了海德“墨闲。一個(gè)正常的細(xì)胞基因被再造成有力的致癌因子。
不久郑口，研究者發(fā)現(xiàn)鸳碧，所有鳥類的基因組中都至少有一個(gè)正常的src基因。后來犬性，在包括人類的所有脊椎動(dòng)物的基因組內(nèi)瞻离，也發(fā)現(xiàn)了src基因。這就是說乒裆，src基因是所有脊椎動(dòng)物正常遺傳設(shè)備的一部分套利。以后幾年間，在包括果蠅在內(nèi)的遠(yuǎn)緣動(dòng)物身上，又發(fā)現(xiàn)了正常src 基因的一個(gè)變體日裙。
正常src基因分布在如此五花八門的動(dòng)物基因組中吹艇，意味著在6億多年前，所有這些生物體的共同祖先已經(jīng)擁有了src基因的某個(gè)變體昂拂。 后代生物體之所以保留了這個(gè)基因受神， 不外是它在機(jī)體的生活中扮演著不可或缺的角色。如果src基因不是這么重要的話格侯， 在進(jìn)化的某個(gè)時(shí)刻鼻听，最起碼有一些動(dòng)物種群會(huì)拋棄它。然而联四，src顯然無處不在撑碴。
因此src基因有兩到面孔。 正常情況下朝墩，它在所有動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)醉拓，起著某種特殊功能的模板作用。 然而收苏，在它被RSV攫取后亿卤，src就成了癌基因的角色，使RSV變成強(qiáng)有力的致癌因子鹿霸。src和19世紀(jì)英國小說家R.L所著小說（化身博士） 中一個(gè)善良溫厚的醫(yī)生杰基爾因服用了一種藥物變成了另一個(gè)名叫海格的丑惡兇殘的人排吴。——譯者注的人RSV的關(guān)系可以解釋一個(gè)奇特事件——1909年發(fā)生在長島一個(gè)雞舍內(nèi)的基因偷竊事件懦鼠。幾個(gè)月后钻哩，這些腫瘤纏身的雞群引起了勞斯的注意。
但是肛冶，還有一個(gè)更重要的情況使病毒以及病毒的遺傳多樣性黯然失色街氢。瓦爾穆斯一畢曉普小組把src基因的常規(guī)形式稱作“原癌基因” ，說明它擁有在適當(dāng)環(huán)境下?lián)u身一變?yōu)榘┗虻臐摿κ缰骸Ｋ麄兊挠迷~意指阳仔，在雞乃至人類的基因組中都至少隱藏著一個(gè)潛在的致癌因子。
對癌癥起源的思考發(fā)生了革命扣泊。疾病植根于正常細(xì)胞深處，這個(gè)觀點(diǎn)第一次表現(xiàn)出它的合理一面嘶摊。似乎每一個(gè)細(xì)胞在其正逞有罚基因組內(nèi)，都埋藏著自我毀滅的根芽——一個(gè)原本用于正常生息的基因叶堆。害群之馬不久阱飘，? 瓦爾穆斯一畢曉普實(shí)驗(yàn)室以及其他研究人員開始仔細(xì)研究其他能夠像RSV那樣導(dǎo)致腫瘤的病毒。 其他這些病毒能感染雞、小鼠沥匈、大鼠蔗喂、猴子甚至貓。它們同屬逆轉(zhuǎn)錄酶病毒高帖， 彼此是遠(yuǎn)親缰儿。（幾年以后發(fā)現(xiàn)的艾滋病致病因子HIV病毒，也是這些致癌逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的遠(yuǎn)親散址。）
五花八門的會(huì)使動(dòng)物發(fā)生癌癥的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒乖阵， 都擁有一段和RSV驚人相似的歷史。每一種都源自一個(gè)先代病毒预麸，這個(gè)病毒并不能讓受感染的宿主動(dòng)物迅速萌生腫瘤瞪浸；每一種都通過從某種宿主動(dòng)物——雞、小鼠吏祸、大鼠对蒲、猴子或者貓——身上揀選得到原癌基因，獲得了有效的致癌能力贡翘。病毒將這些被擄獲的基因改造成強(qiáng)有力的癌基因齐蔽。
被這些不同的病毒偷到的原癌基因和src有所不同， 它們各自被賦予了獨(dú)特的基因名稱這些名稱反映了首次發(fā)現(xiàn)該種基因的病毒來源： my? C是在鳥類髓細(xì)胞瘤（avlan myelocytomatosis）中首次被分離出來的床估。s來自鼠肉瘤病毒含滴，入S來自貓肉瘤病毒。很快丐巫，名單上的基因數(shù)目增至20余種谈况。
現(xiàn)在， src的例子可以引申開來递胧，總結(jié)為一點(diǎn)：動(dòng)物的基因組中含有許多原癌基因碑韵，多數(shù)和src并無親緣關(guān)系。每種原癌基因都和src一樣缎脾，廣泛分布在動(dòng)物王國內(nèi)部祝闻。 因此，最初發(fā)現(xiàn)于雞DNA中的川y〔和周wb遗菠，在其他所有哺乳動(dòng)物的＊＊A中也能找到它的蹤影联喘。在所有脊椎動(dòng)物的基因組中，似乎能發(fā)現(xiàn)各種類型的原癌基因辙纬。
這就是說豁遭，在人類的基因組中，蘊(yùn)涵著一組潛在的癌基因——原癌基因贺拣。它們在人類細(xì)胞的繁衍生息中蓖谢，起著不可或缺的作用捂蕴。在動(dòng)物基因組幾億年的進(jìn)化史中，這些基因歷經(jīng)滄桑闪幽，初衷不改啥辨，充分說明了它們的重要性。
要準(zhǔn)確揭示這些正扯㈦纾基因的功能溉知，還需花上近10年時(shí)間。此時(shí)此刻腊嗡，它們的正常角色還是讓人困惑不解着倾。發(fā)現(xiàn)原癌基因還帶來一個(gè)更為重大的影響：它們是化學(xué)致癌物的候選攻擊目標(biāo)。動(dòng)物的原癌基因偶爾會(huì)被逆轉(zhuǎn)錄酶病毒激活燕少，成為癌基因卡者；也許，誘變致癌物也能夠激活人類身上的原癌基因客们。人類原癌基因不是被過路的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒從它們在細(xì)胞染色體中的舊居偷走并加以改造崇决，它們可能是被攻擊性很強(qiáng)的致癌物質(zhì)就地改造。殊途同歸底挫，結(jié)果則可能一致——產(chǎn)生強(qiáng)有力的癌基因恒傻。
因此，在20世紀(jì)70年代中期的幾年之中建邓，癌癥之謎現(xiàn)出了曙光盈厘。逆轉(zhuǎn)錄酶病毒之所以擁有此等高強(qiáng)本領(lǐng)，因?yàn)樗鼈兂３Ｔ谒拗骷?xì)胞的基因堆里胡天胡地亂折騰官边，碰巧了就能有意外收獲——原癌基因沸手。病毒為這些基因——人類基因組中幾千個(gè)基因中的幾十個(gè)——打開了另一扇窗戶。盡管原癌基因在引發(fā)癌癥中起著關(guān)鍵作用這一觀點(diǎn)尚待證實(shí)注簿，但是契吉，即便沒有過硬的證據(jù)，那些力圖證實(shí)癌癥植根于基因內(nèi)部的人們诡渴，也為之歡欣鼓舞捐晶。不久，他們竟出人意料地獲得了足夠的證據(jù)妄辩。這個(gè)證據(jù)把一個(gè)引人入勝的假說變成了干真萬確的事實(shí)惑灵。
