文獻(xiàn)標(biāo)題：The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease
雜志：nature
概述
傳統(tǒng)的Aβ cascade 描述了一個(gè)Aβ創(chuàng)造的炎性環(huán)境，刺激相關(guān)的固有免疫進(jìn)程。但來自紀(jì)念-斯隆癌癥研究中心的李月明教授課題組則報(bào)道了一個(gè)全新的機(jī)制恩够，即固有免疫過程能夠調(diào)節(jié)γ分泌酶的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)Aβ的水平及AD的病理過程栖秕。
首先作者將γ-分泌酶調(diào)控蛋白（GSM）與細(xì)胞膜進(jìn)行免疫沉淀，經(jīng)過MS與WB實(shí)驗(yàn)鑒定出固有免疫相關(guān)蛋白IFITM3能夠像先前研究鑒定的PS1-NTF復(fù)合體一樣晓避，與GSM結(jié)合簇捍。而PLA實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了IFITM3是γ-分泌酶的一部分。此外够滑，不同的γ-分泌酶抑制劑（GSI）處理發(fā)現(xiàn)IFITM3的結(jié)合模式與PS1-NFT不同垦写。
為了探究γ-分泌酶是否受IFITM3調(diào)控，研究人員進(jìn)行了敲除實(shí)驗(yàn)彰触，用分泌Aβ水平的變化表征γ-分泌酶的活性。siRNA沉默或IFITM3敲除顯著減少了Aβ的水平命辖，而過表達(dá)挽救了這一現(xiàn)象况毅。值得注意的是，IFITM3敲除前后尔艇，用Aβ40和Aβ42處理的γ-分泌酶半抑制濃度的變化模式不同尔许，指示IFITM3調(diào)節(jié)的γ-分泌酶活性具有一定的選擇性。
這一機(jī)制是否在AD等病理過程中發(fā)揮作用呢终娃？研究人員建立了衰老和AD的模型味廊，發(fā)現(xiàn)在衰老及AD進(jìn)程中，IFITM3的表達(dá)都出現(xiàn)上升棠耕，進(jìn)一步的敲除實(shí)驗(yàn)論證了IFITM3能夠在衰老及AD中調(diào)節(jié)γ-分泌酶的活性余佛。
在人群中，這一機(jī)制同樣能發(fā)揮作用窍荧，在一個(gè)AD患者的隊(duì)列中辉巡，部分患者的IFITM3出現(xiàn)顯著升高，而這部分患者的Aβ水平也較高蕊退；相反郊楣，在IFITM3表達(dá)較低的患者中，其Aβ水平也相對(duì)較低瓤荔。提示了在患者中净蚤，IFITM3與Aβ水平正相關(guān)
IFNγ能夠促進(jìn)IFITM3的產(chǎn)生，因此输硝，研究人員用IFNγ直接處理細(xì)胞今瀑，同樣使得γ-分泌酶的活性出現(xiàn)了增強(qiáng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為主要的Aβ來源，研究人員也發(fā)現(xiàn)其IFITM3水平出現(xiàn)了升高放椰。這些結(jié)果表明了IFITM3的調(diào)控通路廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中作烟。
最后，研究人員進(jìn)行了初步的機(jī)制探究砾医，發(fā)現(xiàn)IFITM3與γ分泌酶的結(jié)合位點(diǎn)位于γ-分泌酶的活性中心附近拿撩，且一個(gè)IFITM3-PS1-NTF復(fù)合體的結(jié)構(gòu)也被初步推測(cè)出來，這位進(jìn)一步的機(jī)理研究提供了參考如蚜。
討論
這篇文章報(bào)道了一個(gè)全新的機(jī)制压恒，這一機(jī)制是否能夠和傳統(tǒng)Aβ cascade相關(guān)部分的內(nèi)容形成一個(gè)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制是一個(gè)非常有意思的問題，此外错邦，這項(xiàng)研究進(jìn)一步論證了固有免疫在AD中的重要作用探赫，也揭示了一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。后續(xù)的研究可以從結(jié)構(gòu)生物學(xué)上進(jìn)一步闡釋其機(jī)制撬呢，更多的固有免疫過程調(diào)控Aβ的通路也可以被進(jìn)一步探索伦吠。
