導(dǎo)語(yǔ)：2020年06月03日，來自美國(guó)耶魯大學(xué)的Parker L. Sulkowski等在Nature上發(fā)表了題為“Oncometabolites suppress DNA repair by disrupting local chromatin signalling”的研究文章疮方，該研究揭示了代謝物（2HG、琥珀酸庸推、延胡索酸）干擾DNA修復(fù)的通路。腫瘤細(xì)胞代謝物通過抑制組蛋白去甲基化酶KDM4B的活性痛黎，造成DNA斷裂位點(diǎn)的H3K9me3高甲基化予弧，從而影響同源重組修復(fù)HDR。隨后湖饱，HDR關(guān)鍵分子TIP60和 ATM及下游修復(fù)因子在DNA斷裂位點(diǎn)富集減少掖蛤。因此，該研究為腫瘤代謝物誘導(dǎo)的HDR抑制提供了分子機(jī)理井厌，為腫瘤治療提供了潛在治療策略蚓庭。

Parker L. Sulkowski, et al., Nature (2020)

背景

代謝物紊亂及基因組完整性破壞是腫瘤的標(biāo)志。人類惡性腫瘤中IDH1或IDH2仅仆、FH及SDHA,SDHB,SDHC和SDHD的體細(xì)胞突變分別導(dǎo)致腫瘤代謝物2HG器赞、琥珀酸、延胡索酸水平上升墓拜。近期有研究表明這些代謝物與DNA修復(fù)相關(guān)港柜，即這些代謝物抑制HDR通路，并適度增加腫瘤對(duì)PARP抑制劑的敏感性。但是夏醉，這些代謝物抑制HDR通路的機(jī)制仍然不清楚爽锥。

腫瘤代謝物2HG、琥珀酸畔柔、延胡索酸可以抑制a-KG依賴的雙加氧酶氯夷，包括組蛋白去甲基化酶KDM4A、KDM4B靶擦。

關(guān)鍵科學(xué)問題

腫瘤代謝物2HG腮考、琥珀酸、延胡索酸抑制HDR通路的機(jī)制是什么玄捕？

組蛋白去甲基化酶KDM4A踩蔚、KDM4B是否參與腫瘤代謝物2HG、琥珀酸桩盲、延胡索酸抑制HDR的過程寂纪？

結(jié)果

Fig 1：腫瘤代謝物直接抑制HDR席吴。

Fig 2：腫瘤代謝物抑制HDR因子向DNA雙鏈斷裂位點(diǎn)DSBs的逐步招募過程赌结。

Fig 3：腫瘤代謝物通過抑制KDM4B來抑制HDR。

Fig 4：異常的H3K9甲基化破壞HDR孝冒，從機(jī)理上揭示了腫瘤代謝物誘導(dǎo)的HDR缺陷柬姚。

總結(jié)

腫瘤異常水平的代謝物通過“代謝物-KDM4B-H3K9高甲基化-HDR因子招募”的通路，來影響DNA修復(fù)庄涡，并增加腫瘤對(duì)PARP抑制劑的敏感性量承。

通訊作者

Peter M. Glazer

Peter M. Glazer, MD, PhD

Robert E. Hunter Professor of Therapeutic Radiology and Professor of Genetics;

Chair, Department of Therapeutic Radiology；Yale University School of Medicine穴店。

主要經(jīng)歷：

PhD：Yale University (1987)

MD：Yale University (1987)

MSc：University of Oxford, Biochemistry (1981)

BA：Harvard University, Chemistry (1979)

Resident：Yale-New Haven Hospital

Board Certification：AB of Radiology, Radiation Oncology (1992)

主要研究：

1撕捍，Tumor hypoxia, DNA repair, and cancer therapy；

2泣洞，Oncometabolites and DNA repair忧风；

3，DNA repair inhibitors for cancer therapy球凰；

4狮腿，Tumor specific targeting of microRNAs and other undruggable targets；

5呕诉，Gene editing via triple helix formation缘厢。

Ranjit S. Bindra

Ranjit S. Bindra, MD, PhD

Associate Professor of Therapeutic Radiology，Yale University School of Medicine甩挫。

主要經(jīng)歷：

MD：Yale University School of Medicine (2007)

PhD：Yale University Graduate School (2005)

BS：Yale University (1998)

Resident：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Intern：Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Board Certification：AB of Radiology, Radiation Oncology (2013)

主要研究：

1贴硫，Development of novel cell-based assays for high-throughput screening；

2伊者，Development of synthetic lethal targeting strategies英遭。

參考資料

https://medicine.yale.edu/profile/peter_glazer/?tab=research

https://medicine.yale.edu/research-profile/ranjit_bindra/?tab=research