廣義相加混合效應(yīng)模型,是混合效應(yīng)和相加模型的結(jié)合，不僅可以引進隨機效應(yīng)搏明，還可以對重復(fù)測量的X(自變量)鼠锈、t及其他協(xié)變量使用曲線擬合，可以滿足上述的分析要求星著。本文主要采用mgcv包中g(shù)amm函數(shù)分析购笆。
文獻分享
文獻1
這篇文章是基于MIMIC-III數(shù)據(jù)庫2021年5月份發(fā)表在Frontiers in Medicine（IF=5.091分）上的文獻。收集ARDS患者入院后7天內(nèi)重復(fù)測量的NLR值虚循，結(jié)局變量：30天死亡率和院內(nèi)死亡率同欠；作者①首先采用多因素Logistic回歸样傍，并擬合光滑曲線探索基線NLR與結(jié)局變量之間的相關(guān)性；②進一步采用廣義相加混合模型（GAMM）用于分析死亡者和存活者之間NLR差異隨時間的早期變化铺遂。The Association Between the Baseline and the Change inNeutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Short-Term Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome
上圖是：擬合平滑曲線探索基線NLR水平與結(jié)局變量之間的關(guān)系的結(jié)果衫哥，關(guān)于這個圖是分析和繪制。
上圖是：采用GAMM模型分析存活者與死亡者之間的NLR差異隨時間（入ICU后第一周）的變化襟锐，圖片中紅色表示死亡組撤逢，藍色表示存活組，顯示兩組患者的NLR趨勢明顯不同粮坞，兩組之間的差異隨時間而增加蚊荣。
文獻2
這篇文章是2021年發(fā)表European Radiology的一個關(guān)于新冠的研究，新冠患者按癥狀分成重癥組和輕微組莫杈，入院3到30天內(nèi)互例，采用CT多次重復(fù)掃描肺部肺部感染量和感染總量比，觀察兩者隨時間的變化和影響筝闹。Generalized additive mixed model to evaluate the association between total pulmonary infection volume and volume ratio, and clinical types, in patients with COVID-19 pneumonia: a propensity score analysis.
作者采用線性混合效應(yīng)模型研究時間和癥狀對感染量和感染總量比的影響媳叨，結(jié)果見表四。同時采用GAMM模型研究感染量和總量比隨時間的變化趨勢丁存，如上圖所示肩杈。紅色是重癥組，藍色是輕微組解寝，結(jié)果：
圖a是總肺部感染量隨時間的影響扩然，同時受臨床類型的顯著影響（交互作用 p =0.01）。輕微組隨著時間增加而減少聋伦，而重癥組患者肺部感染總量夫偶，隨著時間增加每天增加14.66 cm3（95% CI：3.92 至 25.40）。
圖b 肺部感染總量比隨時間的影響觉增，同時受到臨床類型的顯著影響（p表示相互作用= 0.01）兵拢。輕微組隨著時間增加而減少，而重癥組肺部感染總量比逾礁，隨著時間增加每天增加 0.45% (95% CI: 0.13 to 0.77).
本案例數(shù)據(jù)來自外部數(shù)據(jù)集说铃，根據(jù)5個城市每年的某傳染病感染率與癌癥死亡率的數(shù)據(jù)，分析這兩者之間的關(guān)系嘹履，其中Infec_Disease表示某傳染病感染率腻扇，Cancer_Mortality表示癌癥死亡率，具體數(shù)據(jù)概況如下表：
數(shù)據(jù)特點：①某傳染病感染率與癌癥死亡率砾嫉，均是重復(fù)測量的數(shù)據(jù)集幼苛，都隨時間變化；②各個城市提供的數(shù)據(jù)年份不完全相同焕刮，如城市3的資料年份是1969-2008舶沿，共計32個數(shù)據(jù)墙杯；城市5的資料的年份是1955-2008，共計38個數(shù)據(jù)括荡。
分析思路：1傳染病感染率(X)和腫瘤死亡率(Y)分別隨t(時間)的變化趨勢是什么高镐？(請看上篇推文)2.傳染病感染率(X)和腫瘤死亡率(Y)有沒有聯(lián)系?（本篇解決）3.有沒有滯后效應(yīng)，有沒有非線性關(guān)系一汽？
在分析X與Y有沒有聯(lián)系的時候避消，需要考慮以下兩個問題：
①X,Y都隨時間變化，因此在分析X與Y的關(guān)系時召夹，要調(diào)整t的影響岩喷，如何調(diào)整呢？調(diào)整的不好监憎，t的混雜因素作用并沒有得到有效控制纱意，得出來的結(jié)果就不可靠。②Y隨X變化是否是線性變化關(guān)系鲸阔？有沒有分段或者閾值效應(yīng)呢偷霉？如果不是線性變化，而是直接用直線擬合褐筛，就不能發(fā)現(xiàn)他們之間得關(guān)系类少。
接下來帶著這兩個問題，往下走：
1數(shù)據(jù)加載
library(mgcv) gamm
library(dplyr) 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換
dt <- read.csv('cancer.csv')
col<- c("#FF5151",'blue')##制作一個顏色變量
2GAMM模型構(gòu)建
首先采用曲線擬合傳染病感染率(X)與t渔扎，回答分析思路的第二個問題硫狞。
fml <- "Cancer_Mortality~s(Infec_Disease,bs='cr')+s(Year,bs='cr')"
fit<-gamm(formula(fml),random=list(Country=~1),data=dt,family=gaussian)
fit
gamm的參數(shù)：
formula：GAMM模型表達式，s()表示是平滑項晃痴，平滑的方法可以通過bs參數(shù)自定義残吩，其中“tp”代表薄板回歸樣條，“cr”代表三次回歸樣條倘核。
random：設(shè)置隨機效應(yīng)泣侮，這里的隨機效應(yīng)是不同患者的隨機截距效應(yīng)。
family：鏈接函數(shù)紧唱，同glm函數(shù)活尊，連續(xù)變量寫gaussian，二分類寫binomial
data：數(shù)據(jù)集漏益，縱向數(shù)據(jù)酬凳。
其他參見幫助文檔。
3繪制平滑曲線
繪制平滑曲線回答上述分析思路的第二個問題遭庶，傳染病感染率(X)和腫瘤死亡率(Y)有沒有聯(lián)系?下面代碼是調(diào)整曲線擬合t后，繪制X與Y曲線圖稠屠，而調(diào)整曲線X峦睡，繪制t與Y的曲線圖翎苫。
提取擬合值
pred<-predict.gam(fit$gam,type="terms",se.fit=TRUE)
mfit<-mfit+mean(fit$gam$fitted.values)-mean(mfit)d
at<-cbind(dt,mfit,sfit)rm(mfit,sfit)
計算擬合值95%CI置信區(qū)間
dat$y.low <- dat$mfit-1.96*dat$sfit
dat$y.upp <- dat$mfit+1.96*dat$sfit
attach(dat)
繪制曲線
co<-c(0.003, 19.2415, 55.15824 ,77.0227) #前兩個是x軸的范圍，后兩個y軸的范圍榨了。
plot(mfit~Infec_Disease,ylim=c(co[3],co[4]),xlim=c(co[1],co[2]),col=col[1],type="p", pch=20, ylab="", xlab="")
par(new=TRUE);
plot(y.low~Infec_Disease,ylim=c(co[3],co[4]),xlim=c(co[1],co[2]),col=col[2], type="p", pch=16, lwd=2,ylab="", xlab="",cex=0.5)
par(new=TRUE);
plot(y.upp~Infec_Disease,ylim=c(co[3],co[4]),xlim=c(co[1],co[2]),col=col[2], type="p", pch=16, ylab='Cancer_Mortality', xlab='Infec_Disease',cex=0.5)
結(jié)果解讀：
由上圖一可以看出煎谍，調(diào)整曲線t后，可以看到X與Y成線性關(guān)系龙屉，橫軸是Infec_Disease(X),縱軸是Cancer_Mortality(Y),隨著Infec_Disease的增加呐粘，Cancer_Mortality呈線性下降。
由上圖二可以看出转捕，調(diào)整曲線X后作岖，可以看到t與Y成非線性關(guān)系，橫軸是t,縱軸是Cancer_Mortality(Y),隨著t的增加五芝，Cancer_Mortality呈非線性上升痘儡。
因此說明要分析Infec_Disease和Cancer_Mortality的關(guān)系時，需要調(diào)整t的影響枢步，且要用非線性關(guān)系調(diào)整t的混雜作用沉删。
接下來，我們采用直線分別擬Infec_Disease醉途，曲線擬合t矾瑰，重新構(gòu)建GAMM模型。
4直線擬合GAMM
根據(jù)上述的分析結(jié)果隘擎，X與Y成線性殴穴，t與Y成曲線，因此我們采用直線分別擬Infec_Disease嵌屎，曲線擬合t推正，重新構(gòu)建GAMM模型，探索X與Y的關(guān)系宝惰。
fit<-gamm(formula(fml),random=list(Country=~1),
data=dt,family=gaussian)
summary(fit$gam) 查看相加部分結(jié)果
anova(fit$gam) 查看方差檢驗結(jié)果
summary(fit$lme)查看混合效應(yīng)部分結(jié)果
結(jié)果解讀：
一開始提到廣義相加混合效應(yīng)模型是混合模型和相加模型的結(jié)合植榕，fit這個對象結(jié)果中同時包含gam和lme部分的結(jié)果，并且直線擬合傳染病感染率(X)與癌癥死亡率(Y)時尼夺，gam和lme的結(jié)果一致,主要看相加模型的線性回歸項和混合效應(yīng)模型的固定效應(yīng)部分尊残，這是回歸的主要結(jié)果。
結(jié)果顯示：
曲線調(diào)整t的混雜作用后淤堵，Y隨X成反向變化寝衫，回歸系數(shù)是-0.6437，傳染病感染率每增加一個單位拐邪，癌癥死亡率下降0.6437慰毅，那么如果用直線擬合t就不一定能充分調(diào)整t的混雜作用，就可能會影響對X作用的準確評估扎阶。這個地方還可以采用線性混合效應(yīng)模型擬合t2/t3調(diào)整t的作用汹胃。
其他關(guān)于R返回的結(jié)果見上述紅框標注婶芭，詳細可以參考前篇推文的介紹
