自閉癥的研究新進展

Neuron:闡明陌生環(huán)境觸發(fā)自閉癥樣行為的神經(jīng)環(huán)路機制

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)也叫自閉癥,是一組復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,主要特征為受損的社交功能炕桨、重復刻板行為桃漾、狹窄興趣刹淌。在世界范圍內(nèi)寿羞,孤獨癥的發(fā)病率逐漸攀升,美國疾病預防中心今年發(fā)布的美國8歲兒童的孤獨癥患病率為1/54衍腥,孤獨癥發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢磺樱。目前,孤獨癥的病因仍然不清楚婆咸,環(huán)境因素和遺傳因素的交互作用可能導致疾病發(fā)生竹捉。

2022年2月25日,來自瑞士弗雷德里克-米歇爾研究所等團隊的科學家在《Neuron》雜志上發(fā)表題為“Absence of familiarity triggers hallmarks of autism in mouse model through aberrant tail-of-striatum and prelimbic cortex signaling”的研究論文尚骄,該文章證實块差,ASD小鼠暴露在缺乏熟悉特征的新環(huán)境誘導后,再次暴露于新環(huán)境時會誘發(fā)ASD樣行為倔丈。這種行為受到紋狀體尾部(Tail of Striatum, TS)中多巴胺的瞬變以及前邊緣皮層(Prelimbic Cortex, PreL)向TS投射神經(jīng)元的活動的調(diào)控憨闰。ASD小鼠在暴露于新環(huán)境時TS中多巴胺的釋放增加,激活其PreL→TS的神經(jīng)活性能夠使ASD相關(guān)行為得到恢復需五。此外鹉动,研究者還觀察到豐富環(huán)境可以消除ASD小鼠對PreL→TS神經(jīng)活動的依賴,從而阻止ASD樣行為的發(fā)生警儒。

該研究結(jié)果表明训裆,在遺傳易感小鼠中,新的環(huán)境體驗在觸發(fā)ASD表型中具有關(guān)鍵作用蜀铲,而環(huán)境中的熟悉特征以及豐富環(huán)境的行為療法則可能會阻止ASD表型的出現(xiàn)边琉。

Neuron:揭示ASH1L基因功能缺失誘發(fā)自閉癥的分子機制

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶是許多神經(jīng)發(fā)育障礙的風險基因,ASH1L基因編碼催化組蛋白3賴氨酸甲基化的轉(zhuǎn)移酶记劝,其能拮抗多梳蛋白介導的基因沉默來調(diào)節(jié)發(fā)育過程中必要的基因表達变姨。越來越多的研究表明,ASH1L基因功能缺失與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder, ASD)厌丑、智力障礙定欧、注意缺陷多動障礙等神經(jīng)發(fā)育性疾病具有密切聯(lián)系,然而怒竿,ASH1L基因突變體在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用及其致病機制尚不清楚砍鸠。

2022年1月26日,上焊郏科技大學管吉松教授爷辱、青島大學附屬醫(yī)院劉世國教授和清華大學熊巍教授課題組共同在《Neuron》期刊上發(fā)表題為“ASH1L haploinsuf?ciency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder”的文章,該研究證實朦肘,ASH1L基因單拷貝缺失突變的小鼠表現(xiàn)出一系列與ASD相關(guān)的行為異常饭弓,包括焦慮水平升高、幼鼠交流發(fā)聲障礙媒抠、社交記憶缺陷弟断、行為重復刻板以及場景、聲音等偶聯(lián)性信息的分辨能力缺陷等趴生。ASH1L基因缺失會阻礙學習后對于突觸的削減阀趴,導致樹突棘密度異常增加昏翰,從而降低了大腦對關(guān)鍵信息的分辨能力。進一步的研究發(fā)現(xiàn)刘急,ASH1L基因突變顯著下調(diào)了基因EphA7的表達水平矩父,通過靶向激活EphA7信號通路可以挽救ASH1L基因突變造成的神經(jīng)元突觸削減以及行為異常。

該研究揭示了ASH1L基因缺失誘發(fā)ASD的新機制排霉,也為相關(guān)疾病的治療提供了潛在靶點窍株。

Nature Communications:揭示腸道微生物調(diào)節(jié)與自閉癥相關(guān)神經(jīng)活動的新機制

自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)是一組以社交障礙和刻板行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙,可能與腸道微生物的變化有關(guān)攻柠。然而球订,腸道微生物如何調(diào)節(jié)ASD患者的腦功能,目前仍不清楚瑰钮。

2022年3月2日冒滩,中國科學院北京生命科學研究院趙方慶教授團隊在《Nature Communications》上發(fā)表題為“Changes to gut amino acid transporters and microbiome associated with increased E/I ratio in Chd8+/? mouse model of ASD-like behavior”的文章,在該研究中浪谴,作者采用了染色質(zhì)解旋酶DNA結(jié)合蛋白8雜合敲除的小鼠(Chd8+/?)作為研究ASD中腸道微生物調(diào)節(jié)神經(jīng)活動的動物模型开睡,用來闡明宿主和腸道微生物相互作用的途徑。研究發(fā)現(xiàn)苟耻,ASD模型小鼠腸道中氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白水平的增加有助于血清谷氨酰胺水平的升高以及大腦中興奮/抑制(Excitation/Inhibition, E/I)比例增加篇恒。此外,Chd8+/?小鼠體內(nèi)α-防御素的水平升高導致出現(xiàn)了以擬桿菌的豐度降低為特征的腸道菌群失調(diào)凶杖;補充單形擬桿菌糾正了腸道氨基酸轉(zhuǎn)運體的表達水平胁艰、腦中異常的谷氨酸和谷氨酰胺水平以及ASD樣行為。

該研究證實了氨基酸轉(zhuǎn)運體在腸道微生物調(diào)節(jié)與ASD相關(guān)的神經(jīng)活動中的作用智蝠,揭示了腸道微生物-腸-腦軸雙向溝通的新機制腾么。該研究首次闡釋了腸道氨基酸轉(zhuǎn)運體在腸道微生物調(diào)節(jié)與ASD相關(guān)的神經(jīng)活動中的作用,揭示了腸道微生物調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的新機制杈湾,完善了腸道微生物-腸-腦軸雙向溝通的理論基礎(chǔ)解虱。在此基礎(chǔ)上,研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物和腸道氨基酸轉(zhuǎn)運體抑制劑能夠糾正ASD相關(guān)的行為漆撞,尤其是社交障礙這一核心癥狀殴泰,提示腸道干預有可能作為ASD臨床治療的有效手段。此外叫挟,研究進一步證實了腸道微生物和宿主在ASD發(fā)生發(fā)展和治療中的相互作用艰匙,即宿主通過調(diào)控腸道防御素水平而影響腸道微生物的組成限煞,而腸道微生物通過調(diào)節(jié)腸道氨基酸轉(zhuǎn)運體而調(diào)控宿主神經(jīng)活動抹恳。

Molecular Psychiatry:揭示自閉癥相關(guān)社交失憶癥的形成機制

記憶特定事物的能力對適應(yīng)性認知功能和社會交流至關(guān)重要,而這種能力的損害是自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASDs)的標志署驻。雖然大家已經(jīng)知道海馬腹側(cè)CA1(ventral CA1, vCA1)神經(jīng)元可以儲存社交記憶奋献,但它們的活動是如何協(xié)調(diào)的目前仍不清楚健霹。

2022年2月4日,東京大學的研究人員在《Molecular Psychiatry》期刊上發(fā)表了一篇題為“Disrupted social memory ensembles in the ventral hippocampus underlie social amnesia in autism-associated Shank3 mutant mice”的文章瓶蚂,該研究證實糖埋,vCA1中儲存社交記憶的神經(jīng)元,在尖波漣漪 (Sharp-Wave Ripples, SPW-Rs)中優(yōu)先被重新激活窃这。這些重放的峰值序列反映了社交時θ周期中神經(jīng)元活動的時間順序瞳别。在Shank3敲除的ASD模型小鼠中,社交記憶神經(jīng)元比例降低杭攻,SPW-R期間的神經(jīng)元的峰值序列被破壞祟敛,導致社交行為受損。

這些結(jié)果表明兆解,社交信息在海馬腹側(cè)的加工機制與海馬背側(cè)的空間信息的加工機制類似馆铁,但在ASD的遺傳模型中,這種社交信息的加工機制受損锅睛。

Science Signaling :揭示催產(chǎn)素相關(guān)信號可能是治療自閉癥的關(guān)鍵

2022年02月04日報道埠巨,北京大學醫(yī)學部神經(jīng)科學研究所、北京大學IDG-麥戈文腦科學研究所王韻教授課題組在 Science 子刊 《Science Signaling》 發(fā)表了題為:“Phosphorylation-dependent positive feedback on the oxytocin receptor through the kinase PKD1 contributes to long-term social memory ”的研究論文现拒。 該研究發(fā)現(xiàn)社交記憶依賴于“愛情激素”催產(chǎn)素相關(guān)的信號通路辣垒,并進一步揭示了蛋白激酶D1(Protein kinase D1,PKD1)與催產(chǎn)素受體(Oxytocin receptor印蔬,OXTR)的相互磷酸化特異性調(diào)控內(nèi)側(cè)杏仁核(Medial amygdala乍构,MeA)介導的長時程社交記憶及其潛在機制。

本研究首次闡述了催產(chǎn)素受體的磷酸化修飾在分子扛点、腦區(qū)以及社交行為中多層次的調(diào)控作用哥遮,為OXTR的社交相關(guān)調(diào)控功能提供了位點及腦區(qū)特異性證據(jù),同時為理解社交缺陷的分子機制提供了新的啟示陵究。

參考資料:

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.02.001

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.035

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28746-2

https://doi.org/10.1038/s41380-021-01430-5

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