近幾年來腫瘤免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點悄晃。美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森 (James Allison) 和日本生物學(xué)家本庶佑 (TasukuHonjo) 憑借「發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療腫瘤的療法」獲得了 2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。與直接針對腫瘤細(xì)胞的傳統(tǒng)治療手段不同, 腫瘤免疫療法是利用人身自身免疫系統(tǒng)對腫瘤進行殺傷庶近。

那么關(guān)于免疫治療，你到底了解多少呢鹃祖？

什么是免疫治療

惡性腫瘤是機體正常細(xì)胞惡變的產(chǎn)物, 具有不斷增殖并有可能在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的特點普舆。為了生存和生長, 腫瘤細(xì)胞能夠采用不同策略抑制人體的免疫系統(tǒng), 使其不能正常地殺傷腫瘤細(xì)胞, 從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。

人體免疫系統(tǒng)中負(fù)責(zé)監(jiān)督和殺傷腫瘤細(xì)胞的主要細(xì)胞亞群包括殺傷性 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞, 當(dāng)腫瘤細(xì)胞在人體內(nèi)無序分化并不受控制地增殖, 而殺傷細(xì)胞活性減弱, 不能有效地清除腫瘤細(xì)胞, 重大疾病就發(fā)生了祖能。

細(xì)胞增殖（圖源：站酷海洛）

隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展, 科學(xué)家已經(jīng)可以在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)治療藥物, 使腫瘤細(xì)胞特異性死亡养铸。雖然利用靶向藥物可以對癌細(xì)胞進行準(zhǔn)確殺傷, 但腫瘤細(xì)胞一直在跟免疫系統(tǒng)玩「貓鼠游戲」,「狡猾」的癌細(xì)胞具有一定的適應(yīng)能力, 以逃逸免疫監(jiān)視和攻擊轧膘。

例如：免疫細(xì)胞表面表達(dá) PD-1 蛋白, 腫瘤細(xì)胞則會表達(dá)一個免疫球蛋白樣的分子 PD-L1。這兩個分子相互結(jié)合后, 產(chǎn)生的信號被免疫細(xì)胞接收, 使免疫細(xì)胞的活性降低, 從而使得癌細(xì)胞逃過免疫細(xì)胞的追捕鳞滨。因此, 調(diào)動體內(nèi)免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞是腫瘤治療的新手段, 其機制是活化包括 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞在內(nèi)的殺傷性淋巴細(xì)胞, 靶向清除腫瘤細(xì)胞, 激活患者體內(nèi)抗腫瘤免疫系統(tǒng)的應(yīng)答蟆淀。腫瘤免疫治療能明顯減少毒副作用, 顯著提高治療效率, 在替代放化療藥物上具備明顯優(yōu)勢, 將為治愈腫瘤提供新手段。

PD-1 抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1 相互作用褒链，從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)（圖源：網(wǎng)絡(luò)）

像 PD－L1 這種可以抑制免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵「靶點」我們稱之為免疫檢查點甫匹。而通過抑制這些靶點從而重新啟動激活免疫功能的藥物就是大家熟知的免疫檢查點抑制劑了惦费。接下來簡單介紹一下這幾個常見的免疫檢查點。

PD-1?

是一種主要表達(dá)于活化的 CD4+T 細(xì)胞喷兼、CD8+T 細(xì)胞后雷、B 細(xì)胞吠各、NK 細(xì)胞?單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中的跨膜蛋白贾漏， 主要功能是促進 T 細(xì)胞的成熟藕筋。正常情況下，PD-1 通過調(diào)節(jié)外周組織中 T 細(xì)胞的分化方向進而調(diào)控機體對外來或自身抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)隐圾， 防止免疫過激的發(fā)生暇藏。

B7-H1?

同時也被稱為?PD-L1，是一個對免疫系統(tǒng)起負(fù)作用的蛋白盐碱。主要表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞瓮顽、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞暖混、上皮細(xì)胞儒恋、肌細(xì)胞黔漂、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中, 并參與腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。

PD-L1 在人的正常組織中表達(dá)量很低, 但是在肺癌牧嫉、結(jié)直腸癌减途、卵巢癌等癌癥中表達(dá)量非常高。因為其主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)辽剧，所以將 PD-L1 抗體用于殺死腫瘤細(xì)胞的免疫治療方法具有光明的前景税产。

CTLA-4?

是 T 細(xì)胞上的一種跨膜受體偷崩，CTLA-4 與 B7 分子結(jié)合后誘導(dǎo) T 細(xì)胞無反應(yīng)性, 參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)撞羽。1996 年，JamesP. Allison 課題組證明使用 CTLA-4 抗體可以增強免疫功能谒出，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展邻奠。

介紹完與抑制免疫功能相關(guān)的免疫檢查點后惕澎，再來介紹一下與之結(jié)合后可以阻斷其發(fā)揮免疫抑制作用從而活化重啟免疫系統(tǒng)的免疫檢查點抑制劑。

Nivolumab?

是一種完全人源化的單克隆抗體唧喉，通過阻斷 PD-1 與其配體 PD-L1 或 PD - L2 的結(jié)合, 逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸的狀態(tài), 恢復(fù) T 細(xì)胞殺傷腫瘤的活性, 達(dá)到抑制腫瘤生長的目的八孝。Nivolumab 是最早進入Ⅰ期臨床試驗的抗 PD -1 的抗體藥物，目前應(yīng)用較為廣泛干跛，在多種惡性腫瘤的治療中也已顯示較好的治療效果楼入。

Pembrolizumab?

是美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤的藥物之一，這是一種抑制 PD-1 的人源化單克隆抗體, 與 PD-1 有著高親和力, 幾乎去除了免疫原性和毒副作用遥赚。

CTLA-4 抑制劑 Ipilimumab?

是一種抗 CTLA-4 的全人源單克隆抗體, 首先被用于黑色素瘤治療, 由于其具有較好的療效, 已于 2011 年 3 月被 FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤阐肤。但由于單獨使用 Ipilimuma 的療效有限, 現(xiàn)在多使用 Ipilimumab 聯(lián)合其他治療方案。

腫瘤免疫治療的預(yù)測因子

在使用免疫檢查點抑制劑進行治療時愧薛，并不是會對所有的病人產(chǎn)生同樣的治療效果衫画。有些病人用藥后效果較好，有的則較差碘箍，那么，究竟什么樣的病人會對免疫治療產(chǎn)生更好的反應(yīng)呢货邓？有沒有什么可靠的評價指標(biāo)呢四濒？

PD-L1?

研究發(fā)現(xiàn)，對 PD-L1 高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer戈二，NSCLC）患者喳资，pembrolizumab 療效更為顯著。因此鲜滩，KEYNOTE-010 研究首次采用前瞻性研究利用 PD-L1 表達(dá)來預(yù)測 pembrolizumab 的療效节值，也最終證實 PD-L1 可作為預(yù)測 pembrolizumab 療效的生物標(biāo)志物。

對于腫瘤細(xì)胞 PD-L1 表達(dá) ≥ 50% 的晚期 NSCLC 患者嗓蘑，pembrolizumab 較含鉑類化療有更長的 PFS 和 OS匿乃，且不良反應(yīng)少。越來越多的證據(jù)支持：PD-L1 高表達(dá)的 NSCLC 患者更能從抗 PD-1/PD-L1 治療（nivolumab泄隔、pembrolizumab阳懂、durvalumab岩调、atezolizumab 和 avelumab）中 獲 益 赡盘。

需要注意的是雖然 PD-L1 高表達(dá)人群獲益更多，但對于多數(shù)腫瘤僅單獨檢測 PD-L1 并不能夠篩選出優(yōu)勢人群葱淳。

腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden TMB）?

TMB 定義為體細(xì)胞基因組中突變的數(shù)目。TMB 決定了腫瘤的免疫原性艳狐，而腫瘤微環(huán)境則決定了 T 細(xì)胞的浸潤皿桑、分布和功能，因此低免疫原性和高腫瘤免疫抑制微環(huán)境是免疫檢查點抑制劑原發(fā)性耐藥的基礎(chǔ)镀虐，也影響其療效沟绪。維持基因組穩(wěn)定和 DNA 修復(fù)相關(guān)的基因突變能夠?qū)е麦w細(xì)胞突變頻率增加，糾錯能力減弱恨旱，導(dǎo)致超突變或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability久信，MSI），同樣會引起 TMB 的增加入客。

采用基因測序計算體細(xì)胞的 TMB 發(fā)現(xiàn)腿椎，高 TMB 與 pembrolizumab 治療的 ORR、 PFS 和持續(xù)臨床獲益相關(guān)铆隘。錯配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair南用，dMMR）的腫瘤可能對免疫檢查點抑制劑敏感裹虫。TMB 作為免疫檢查點抑制劑的療效預(yù)測因子正越來越引起大家關(guān)注。

MSI?

MSI 通常由 dMMR 引起筑公，dMMR 會累積高水平的突變并產(chǎn)生新抗原匣屡，因此對 PD-1/PD-L1 抗體有更高的敏感性拇涤。全外顯子測序結(jié)果顯示誉结，MSI 腫瘤有更多的體細(xì)胞突變，且更高的體細(xì)胞突變率與更長的 PFS 相關(guān)如绸，提示基于 dMMR 的抗 PD-1 治療將是免疫治療的突破口

γ-干擾素（interferoninterferon-γ? IFN-γ）?

IFN-γ是一種由免疫細(xì)胞產(chǎn)生具有抗病毒調(diào)節(jié)免疫以及抗腫瘤活性的蛋白怔接。PD-1 抑制劑治療前腫瘤活檢標(biāo)本中 IFN-γ信號上調(diào)時稀轨，患者應(yīng)答相對較好，所以 IFN-γ可能成為潛在的療效預(yù)測指標(biāo)瓦侮。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞?

腫瘤免疫微環(huán)境可以影響免疫治療的效果佣谐。另一方面，免疫檢查點抑制劑也只對特定的腫瘤浸潤 T 細(xì)胞亞群發(fā)揮作用罚攀， CTLA-4+ PD-1+的腫瘤浸潤 T 淋巴細(xì)胞含量與 PD-1 單抗療 效密切相關(guān)雌澄，CTLA-4+PD-1+的腫瘤浸潤 T 淋巴細(xì)胞含量越高镐牺，PD-1 單抗效果越好。

血清標(biāo)記物?

接受 pembrolizumab 治療后基線的高嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)睬涧、高淋巴細(xì)胞計數(shù)與低血清乳酸脫氫酶的黑色素瘤患者有較好的 OS畦浓。外周血生物標(biāo)志物如組織蛋白酶、磷脂酶 A2参袱、硫氧還蛋白還原酶和白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶 3 可能成為 tremelimumab 的療效預(yù)測因子秽梅。

基因譜?

抗 PD-1 治療黑色素瘤患者的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征顯示，原發(fā)耐藥的腫瘤顯示了不同的轉(zhuǎn)錄特征环壤，表現(xiàn)為參與間充質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)钞诡、細(xì)胞黏附荧降、 細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管再生和傷口愈合的基因表達(dá)上調(diào)辛友。腫瘤基因譜分析代表了個體的整體信息剪返，無疑是未來實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的重要方法。

免疫檢查點抑制劑為基礎(chǔ)的免疫治療引領(lǐng)腫瘤治療進入了一個新時代邑滨，尋找預(yù)測生物標(biāo)志物 是實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的必經(jīng)之路钱反。上述免疫檢查點抑制劑療效預(yù)測因子并非單獨發(fā)揮作用面哥， 多個預(yù)測因子的聯(lián)合應(yīng)用才能更好地篩選出優(yōu)勢人群，最大程度地使腫瘤患者臨床獲益耳峦。

常見不良反應(yīng)

對于免疫相關(guān)不良反應(yīng) (immune-related adverse events焕毫，irAEs) 的發(fā)生機制，目前還不十分清楚循签，可能與免疫檢查點維持免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)疙咸。研究表明，irAEs 可能與 T 細(xì)胞乞旦，自身抗體和炎癥性細(xì)胞因子有關(guān)，且大多程度較輕故痊、易于管理玖姑。

皮膚反應(yīng)

皮膚反應(yīng)是免疫檢查點抑制劑治療中最常見且首發(fā)的不良反應(yīng)焰络，常見的臨床癥狀包括皮膚瘙癢、皮疹等恐、皮炎备蚓、紅斑课蔬、掌跖紅斑、光敏性反應(yīng)郊尝、中毒性表皮壞死松解癥二跋、蕁麻疹及白癜風(fēng)等。應(yīng)用免疫抑制劑治療后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者可以使用無刺激性的護膚品流昏，避免在紫外線峰值時間進行戶外活動扎即，穿寬松、柔和衣物况凉，避免擦洗或劃傷皮 谚鄙，降低患皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險。

胃腸道反應(yīng)

胃腸道反應(yīng)是第二常見的不良反應(yīng)刁绒，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉闷营、腹痛知市、發(fā)熱傻盟、肛門疼痛、直腸出血嫂丙、體重減輕和惡心嘔吐娘赴。如果確診為免疫相關(guān)性胃腸道反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分級給予相應(yīng)的處理跟啤。1 級腹瀉或結(jié)腸炎 可以只用止瀉藥物诽表、補液唉锌、維持電解質(zhì)平衡的方法進行對癥處理，無需停藥竿奏。2～3 級胃腸道反應(yīng)應(yīng)停用免疫抑制劑袄简，并給予糖皮質(zhì)激素治療，在 1—2 周內(nèi)癥狀會逐漸緩解议双。4 級腹瀉或結(jié)腸炎在應(yīng)用上述方法進行治療的同時，也要預(yù)防胃腸道穿孔可能捉片，同時必須停用免疫抑制劑¨平痰。

肝損傷

在免疫檢查點抑制劑治療中，單藥治療導(dǎo)致肝損傷的比例少于皮膚及胃腸道反應(yīng)伍纫，且多為 1—2 級損 傷宗雇，約占 l%～6%叮盘。兩藥聯(lián)合應(yīng)用時胎署，肝損傷的發(fā)生率可高達(dá) 15% 左右，約一半的患者發(fā)生 3～4 級肝臟損傷厘肮。

免疫相關(guān)性肺炎

免疫相關(guān)性肺炎通常是以肺間質(zhì)及肺泡浸潤為 主的非感染性肺部炎癥良漱，其常見的臨床表現(xiàn)為干咳舞虱、 呼吸急促、呼吸困難母市、心動過速矾兜、紫紺及疲勞，較少出現(xiàn)發(fā)熱患久、寒戰(zhàn)椅寺。

自主免疫性內(nèi)分泌失調(diào)

已報道的自主免疫性內(nèi)分泌失調(diào)主要包括甲狀腺功能失調(diào) [甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進]、下垂體炎蒋失、腎上腺功能減退等返帕。

在免疫檢查點抑制劑應(yīng)用的過程中，發(fā)現(xiàn)了許多特異性與免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)篙挽，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后可緩解荆萤。

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