基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計決策：對接結(jié)果的目測決策（Visual Inspection）

作者：jimzz,?來源：微信公號：“藥研小木子”

摘要：分子對接是藥物開發(fā)中廣泛使用的計算機(jī)技術(shù)嚷闭，因其簡單的采樣和打分函數(shù)使得其結(jié)果變得不精確抵蚊，常需要藥物化學(xué)家通過經(jīng)驗(yàn)判斷結(jié)果的可靠性。雖然分子對接對于藥物化學(xué)家來說是非常重要的工具搪哪，鮮有相關(guān)文獻(xiàn)提出對接結(jié)果分析的指南宋税，本文通過總結(jié)藥物化學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)摊崭，試圖尋找目測分析對接結(jié)果的通用規(guī)則，并著重分析這一規(guī)則使用的成功案例和其使用的局限性杰赛。本文收集了來自學(xué)界和工業(yè)界的93個專家關(guān)于如何目測分析對接結(jié)果并據(jù)此作出決策的觀點(diǎn)呢簸，希望對指導(dǎo)年輕的藥物化學(xué)家在鑒別他們的化合物的時候起到幫助。

前言：基于結(jié)構(gòu)的大型數(shù)字化合物庫的虛擬篩選和配體結(jié)合模式分析已成為現(xiàn)代藥物開發(fā)的計算流程中關(guān)鍵內(nèi)容淆攻。其不僅僅可以發(fā)現(xiàn)靶向特定靶標(biāo)的潛在化合物阔墩，同時也幫助解釋實(shí)驗(yàn)觀測到的構(gòu)效關(guān)系（SAR），故而基于結(jié)構(gòu)的計算機(jī)技術(shù)被運(yùn)用于藥物研發(fā)的各個階段瓶珊。虛擬篩選因?yàn)槌杀镜土ン铮哂邪l(fā)現(xiàn)潛在先導(dǎo)化合物的潛力和能分析配體蛋白作用機(jī)制而廣受歡迎，其關(guān)鍵技術(shù)是分子對接伞芹。這一技術(shù)通過配體對接構(gòu)型（pose）鑒別那些可以很好結(jié)合蛋白的配體忘苛，并且通過打分函數(shù)評估其相互作用的強(qiáng)度。通常為了提高效率唱较，打分函數(shù)被設(shè)計得較為簡單扎唾，其無法正確對合理的pose進(jìn)行排序和無法有效的預(yù)測相對或者絕得結(jié)合自由能限制了分子對接技術(shù)的運(yùn)用。而且南缓，還因?yàn)檎T導(dǎo)契合現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了分子對接結(jié)果的不可靠性增加胸遇，因?yàn)榉肿訉又谐⑴潴w和蛋白視為剛性的對象，基于此的對接打分并不精確汉形。此外纸镊，配體分子內(nèi)的相互作用也存在病態(tài)模式倍阐，如扭曲的酰胺基團(tuán)、分子內(nèi)結(jié)構(gòu)碰撞或者不合理的3D構(gòu)型逗威，都是分子對接無法合理處理的問題峰搪。另外一個影響分子對接性能的重要因素是初始的輸入結(jié)構(gòu)，涉及配體的質(zhì)子化態(tài)和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體處理凯旭，受體的酸性和堿性氨基酸的質(zhì)子化態(tài)的處理概耻，以及谷氨酰胺、天冬氨酸和組氨酸的側(cè)鏈在結(jié)合態(tài)時的翻轉(zhuǎn)情況罐呼【媳基于上述各種情況，虛擬篩選常常伴隨著大量的假陽性hit嫉柴。因此研究者提出了一系列改進(jìn)技術(shù)春锋，包括分子動力學(xué)模擬（MD）后進(jìn)行MM/GSBA結(jié)合自由能計算，煉金術(shù)結(jié)合自由能計算（ABFE）或者現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)計算差凹，但藥物化學(xué)家目測分析對接結(jié)果才是提高成功尋找先導(dǎo)化合物的最為重要的一環(huán)。最近一篇綜述提出他們分析的250篇虛擬篩選的文章中有一半都進(jìn)行對接結(jié)果的目測分析侧馅，并且認(rèn)為結(jié)合了任何的合理的經(jīng)驗(yàn)判斷的結(jié)果分析都優(yōu)于僅靠對接函數(shù)得到的結(jié)果危尿。當(dāng)前，也有一些工具被開發(fā)出來用于輔助決策馁痴，這些工具采用相互作用指紋谊娇、骨架對接或者通過多個同類化合物結(jié)合模式比較來輔助對接結(jié)果的分析和決策，例如PlayMolecule,但是這些方法都是新近才被提出來罗晕，其可靠性有待檢驗(yàn)济欢。

目測決策在對接研究中有很多成功案例，以及評估重對接（redock）和交叉對接可靠性分析小渊，如RMSD分析中目測決策也常被使用法褥，但是這些案例的使用標(biāo)準(zhǔn)較為含糊和特異性。最近一篇綜述著重分析了藥物化學(xué)家根據(jù)親和力酬屉、選擇性半等、藥代動力學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計算機(jī)結(jié)構(gòu)多方面的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行決策判斷呐萨，最后作者提出基于這些數(shù)據(jù)分析得出的結(jié)果可能因?yàn)榉治龅乃幬锘瘜W(xué)家本身的經(jīng)驗(yàn)杀饵、背景知識和訓(xùn)練的不同而產(chǎn)生差異。這一差異在對接pose的目測決策中同樣可能存在谬擦，因此詳細(xì)的概述相關(guān)的規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)是非常必要的切距。本文分析了目測決策中通用規(guī)則，及其成功運(yùn)用的案例和局限性惨远，并且還統(tǒng)計了從事計算藥物化學(xué)的專家們關(guān)于對接pose的目測決策的一致性和差異性標(biāo)準(zhǔn)谜悟。希望對更為廣泛的討論目測決策的使用和最佳策略打下基礎(chǔ)话肖，以及為年輕的科學(xué)家們提供指導(dǎo)。

目測決策的標(biāo)準(zhǔn)

目測決策中最常被評估的標(biāo)準(zhǔn)便是化合物和結(jié)合位點(diǎn)的空間互補(bǔ)性赌躺。等溫滴定熱力學(xué)實(shí)驗(yàn)（ITC）表明包埋的非極性表面和配體的結(jié)合自由能存在相關(guān)性狼牺，合理的基于結(jié)構(gòu)的藥物優(yōu)化中發(fā)現(xiàn)部分缺失的互補(bǔ)性可以知道配體的擴(kuò)增和修飾。一些研究提出形狀契合可以衍生基于理化性質(zhì)的為靜電的和疏水性的互補(bǔ)礼患，使得這一標(biāo)準(zhǔn)更為具體是钥。

另一個目測決策標(biāo)準(zhǔn)是配體和蛋白間的氫鍵，由于其相對強(qiáng)度和清晰的幾何定義缅叠，氫鍵也最易在目測決策中被識別出來悄泥，而且對配體和蛋白結(jié)合的親和力和選擇性非常重要。目測決策中與結(jié)合位點(diǎn)特定氨基酸的氫鍵作用常被用于和晶體結(jié)構(gòu)或者具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行比較肤粱。例如在酶抑制劑的設(shè)計中與催化位點(diǎn)的特殊相互作用對于抑制酶活和抑制耐藥是非常重要的弹囚。氫鍵的強(qiáng)度和穩(wěn)定性影響親和力，由于氫鍵的去溶劑化效應(yīng)和靜電特性在疏水表面的氫鍵相比溶劑可及區(qū)氫鍵更有利于提高結(jié)合自由能领曼。這一點(diǎn)在鹽橋上表現(xiàn)明顯鸥鹉，位于溶劑可及區(qū)的鹽橋通常由于帶電氨基酸的去溶劑化效應(yīng)對結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)變得微不足道。與蛋白質(zhì)骨架形成的氫鍵比與側(cè)鏈形成的氫鍵更強(qiáng)庶骄，且不容易受到突變的影響毁渗。主鏈氫鍵因?yàn)橄鄬傂裕瑐?cè)鏈位移引起的焓損失變少单刁，因此在目測決策中這一情況應(yīng)當(dāng)不容忽視灸异。除去已形成的氫鍵，哪些沒有滿足配對的氫鍵供體或者受體也應(yīng)當(dāng)被考慮目測決策羔飞，因?yàn)檫@些基團(tuán)由于沒有去溶劑化的能量懲罰的代償相互作用肺樟，會導(dǎo)致結(jié)合自由能的下降。金屬蛋白抑制劑與金屬的不同的相互作用對其親和力影響十分重要逻淌，如圖1A所示么伯，有趣的是弱氫鍵、鹵鍵恍风、正交偶極相互作用或者酰胺-π相互作用很少在這一環(huán)境中被提及蹦狂，但是越來越多的研究表明這些非經(jīng)典的弱相互作用是不可忽視的。

溶劑效應(yīng)是蛋白-配體相互作用的熱動力學(xué)主要貢獻(xiàn)者朋贬。結(jié)合過程中凯楔，水分子被配體從溶劑化的口袋中替換，當(dāng)水分子被替換時配體與蛋白形成強(qiáng)的相互作用锦募，增強(qiáng)了熵摆屯，有時也增強(qiáng)了焓，但是當(dāng)水分子與蛋白形成較強(qiáng)的相互作用時，被替換可能影響結(jié)合自由能虐骑，且有些水分子參與到配體與蛋白的結(jié)合准验，形成水橋調(diào)節(jié)配體與蛋白質(zhì)的結(jié)合，這些情況均需要在目測決策的時候進(jìn)行充分考慮廷没。對于水分子的多重角色的判斷即使是進(jìn)階專家也需小心對待糊饱。此外對于處于未結(jié)合態(tài)的蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋的溶劑化也應(yīng)當(dāng)被慎重考慮。對于水分子替換時對熵和焓的影響的評估颠黎，目前有動力學(xué)模擬和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法對對接結(jié)果進(jìn)行判斷另锋。另外，通過判斷暴露在溶劑區(qū)的配體基團(tuán)也是目測策略評估的標(biāo)準(zhǔn)之一狭归，一些明顯的疏水基團(tuán)如果突出在溶劑區(qū)通常被認(rèn)為是不利于結(jié)合的夭坪，除非他們與蛋白質(zhì)有相互作用。

溶劑效應(yīng)是蛋白-配體相互作用的熱動力學(xué)主要貢獻(xiàn)者过椎。結(jié)合過程中室梅，水分子被配體從溶劑化的口袋中替換，當(dāng)水分子被替換時配體與蛋白形成強(qiáng)的相互作用疚宇，增強(qiáng)了熵亡鼠，有時也增強(qiáng)了焓，但是當(dāng)水分子與蛋白形成較強(qiáng)的相互作用時敷待，被替換可能影響結(jié)合自由能拆宛，且有些水分子參與到配體與蛋白的結(jié)合，形成水橋調(diào)節(jié)配體與蛋白質(zhì)的結(jié)合讼撒，這些情況均需要在目測決策的時候進(jìn)行充分考慮。對于水分子的多重角色的判斷即使是進(jìn)階專家也需小心對待股耽。此外對于處于未結(jié)合態(tài)的蛋白質(zhì)的結(jié)合口袋的溶劑化也應(yīng)當(dāng)被慎重考慮根盒。對于水分子替換時對熵和焓的影響的評估，目前有動力學(xué)模擬和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等方法對對接結(jié)果進(jìn)行判斷物蝙。另外炎滞，通過判斷暴露在溶劑區(qū)的配體基團(tuán)也是目測策略評估的標(biāo)準(zhǔn)之一，一些明顯的疏水基團(tuán)如果突出在溶劑區(qū)通常被認(rèn)為是不利于結(jié)合的诬乞，除非他們與蛋白質(zhì)有相互作用册赛。

在配體與蛋白形成復(fù)合物過程中，均需會調(diào)整構(gòu)象彼此契合震嫉，據(jù)統(tǒng)計約25%的蛋白質(zhì)在與配體結(jié)合過程中具不同程度的誘導(dǎo)契合現(xiàn)象森瘪，也有研究提出90%的蛋白質(zhì)在這一過程中存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)變化。配體或者蛋白質(zhì)在這一過程中的能量變化成為應(yīng)變能票堵，而典型的對接函數(shù)并不能計算這一能量項(xiàng)扼睬。如圖1D所示，由于對接將蛋白視為剛性悴势，常導(dǎo)致配體無法合理與之契合窗宇。因此在對接過程中需要考慮其構(gòu)象的應(yīng)變措伐，合理的建議是使用對接時將蛋白質(zhì)視為柔性的，采用柔性對接和利用動力學(xué)模擬處理對接后構(gòu)象军俊。然而高昂的計算代價不適用于大批量的虛擬篩選任務(wù)侥加，一般適用于個別的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

蛋白-配體復(fù)合物的先驗(yàn)知識可以幫助確定對接pose的質(zhì)量粪躬，最直接的方式是通過觀測所研究靶點(diǎn)可獲得的晶體結(jié)構(gòu)與已知配體結(jié)合模式担败，來評估對接的合理性。有研究表明利用自帶配體的復(fù)合物來優(yōu)化對接程序可以提高性能短蜕，也有研究表明同源的靶標(biāo)在結(jié)合配體的模式上具有一些共同特征氢架，這一觀點(diǎn)可以用于目測決策中。

計算機(jī)輔助藥物設(shè)計中目測決策的運(yùn)用

目測決策作為實(shí)驗(yàn)測試優(yōu)勢化合物前的最后一步朋魔，也是計算機(jī)篩選最為關(guān)鍵的一步岖研，表1概況了一些研究在目測決策發(fā)現(xiàn)親和配體中所使用的標(biāo)準(zhǔn)，正如前面提到的最常用的標(biāo)準(zhǔn)是配體與結(jié)合位點(diǎn)的互補(bǔ)性警检、疏水作用和氫鍵作用孙援。而且與特定氨基酸或者輔因子的作用也經(jīng)常被考慮，這一標(biāo)準(zhǔn)通成鹊瘢基于具有可觀測的晶體結(jié)構(gòu)拓售，或者針對同一靶標(biāo)的不同配體間的比較。構(gòu)象的扭曲度也在目測決策的考慮范圍內(nèi)镶奉，因?yàn)閷硬蓸油ǔⅤ０锋I和酯鍵扭曲至不合理構(gòu)象础淤，而且也無法正確處理順反異構(gòu)。

但是與保守水分子或者晶體水分子的相互作用對于配體的選擇性很少被提及哨苛，化學(xué)多樣性鸽凶、新穎性和可獲得性也非目測決策的直接考慮范圍之內(nèi)。運(yùn)用目測決策的研究鮮有詳細(xì)闡述其判斷標(biāo)準(zhǔn)建峭，接下來本文將著重分析在目測決策標(biāo)準(zhǔn)的可行性玻侥。Seeliger等利用計算機(jī)庫對β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamases）和多巴胺D4受體進(jìn)行超過17億化合物的虛擬篩選，研究者分析發(fā)現(xiàn)在篩選過程中采用了目測決策得到的化合物親和力遠(yuǎn)超未使用目測決策的化合物亿蒸。在藥物設(shè)計數(shù)據(jù)資源（Drug Design Data Resource, D3R）比賽上凑兰，那些排名靠前的提交任務(wù)中，大部分依賴于人為的干預(yù)边锁，如表2所示姑食。

人為干預(yù)的局限性

雖然人為干預(yù)優(yōu)勢明顯，但是目測決策局限性也同樣突出茅坛。尤其明顯的是決策者或者團(tuán)隊(duì)的專業(yè)素養(yǎng)和直覺對于結(jié)果的影響巨大矢门，且在有限的時間內(nèi)只能觀測少數(shù)的的構(gòu)象也限制了目測決策的運(yùn)用，有研究表明在研究化合物數(shù)量在100-300范圍時，目測決策少于100個化合物是合理的祟剔，也有人說目測決策化合物應(yīng)當(dāng)在≤1500個范圍內(nèi)隔躲，超過這一限制將非常耗時。

此外對接程序固有的缺陷無法單獨(dú)通過目測決策修正物延，尤其是誘導(dǎo)契合現(xiàn)象的存在宣旱，大批量的對接往往由于效率的考量而將蛋白設(shè)為剛性對象，忽視了結(jié)構(gòu)適配和誘導(dǎo)契合叛薯』胍鳎基于此的目測決策也只是在靜態(tài)視角進(jìn)行判斷。另外耗溜，熵?fù)p失和去溶劑化自由能也很難通過目測決策評估组力。簡單的打分函數(shù)也無法精確計算熵效應(yīng)和去溶劑化作用，更別說熵和焓之間的代償效應(yīng)抖拴。因?yàn)槟繙y決策的局限性燎字，常需要結(jié)合動力學(xué)模擬來進(jìn)行分析。有研究表明在對接后利用動力學(xué)模擬和MM/GBS計算可以提高預(yù)測親和力的準(zhǔn)確性阿宅，但是這一方法也具有案例特異性候衍，無法體現(xiàn)在所有的體系上。當(dāng)前自由能微擾（Free energy perturbations洒放，F(xiàn)EP）被認(rèn)為是計算結(jié)合自由能最精確的計算方法蛉鹿。盡管這方面的研究一直在進(jìn)行，一些研究提出了改善計算溶劑化效應(yīng)的方法往湿，但是Hou等人評估了10款常見的對接程序發(fā)現(xiàn)妖异，即使是最好的打分函數(shù)也只能鑒別出60%的合理對接構(gòu)象。

來自計算藥物化學(xué)家們的觀點(diǎn)

前文提到藥物化學(xué)家在考慮優(yōu)勢化合物時存在明顯差異领追，并不讓人意外随闺，因?yàn)槟繙y決策考慮的因素是多維度的，為了更為詳細(xì)的探討這一問題蔓腐，本文統(tǒng)計了93為來自學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的藥物化學(xué)家們的觀點(diǎn)，其中71位來自學(xué)術(shù)界龄句，20位來自工業(yè)界回论，另外兩位來自非盈利政府機(jī)關(guān)組織。主要考慮以下三方面：1）參與者的專業(yè)和經(jīng)驗(yàn)分歇；2）目測決策中使用的工具和標(biāo)準(zhǔn)傀蓉；3）設(shè)定了3個復(fù)合物結(jié)合模式評估的比賽。均通過郵件或者領(lǐng)英在線調(diào)查职抡，參與者均在最近發(fā)表過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計相關(guān)的同行評議的文章葬燎。參與者最多的是計算化學(xué)家，其次是藥物學(xué)家，最后是化學(xué)信息學(xué)家谱净，參與者超過半數(shù)人具有計算機(jī)輔助分子設(shè)計十年以上的經(jīng)驗(yàn)窑邦，保守估計加起來超過600年！：咎健冈钦！參與者對目測決策在藥物設(shè)計中的重要性給出了評分（1到5），其中給出4分的占29.0%李请，5分的占64.5%瞧筛。下圖展示了參與者的相關(guān)投票。

本文重點(diǎn)分析了目測決策中評估對接pose質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性导盅，下圖可知形狀契合度排位靠前较幌，目測決策中其最容易做出判斷是其作為常用考慮標(biāo)準(zhǔn)的原因之一，預(yù)測結(jié)合模式與晶體結(jié)構(gòu)結(jié)合模式的相似性也排列首位白翻，表明參與者認(rèn)為其與形狀契合度同等重要乍炉，其次重要的是配體與蛋白結(jié)合位點(diǎn)的特定氨基酸的作用。有趣的是工業(yè)界的專家認(rèn)為相似性標(biāo)準(zhǔn)更為重要嘁字，且構(gòu)象限制和未滿足雜原子的考慮優(yōu)先級也高于學(xué)術(shù)界的專家恩急。

經(jīng)驗(yàn)豐富的專家和工業(yè)界專家更傾向于認(rèn)為蛋白質(zhì)中為滿足的氫鍵供體和受體在目測決策中具有較高的考慮優(yōu)先級。經(jīng)驗(yàn)豐富的專家在考慮水分子替換的優(yōu)先級上也高于其他參與者纪蜒。有趣的是對接分?jǐn)?shù)在優(yōu)先級打分中排最低衷恭，尤其是來自工業(yè)界的專家認(rèn)為對接打分最不重要纯续〈翱矗可見工具的準(zhǔn)確性似乎影響了它在專家們中的歡迎度。

結(jié)合模式預(yù)測挑戰(zhàn)

給專家提出的預(yù)測結(jié)合模式的挑戰(zhàn)中鳖藕，第一個是（5-吡啶-3-基呋喃-2-基）-甲胺與P450 2A6結(jié)合模式預(yù)測院尔，其末端氨基位于輔因子下方與Fe離子形成靜電相互作用（圖A上）邀摆，使得配體相比于未結(jié)合態(tài)是pKa明顯下降，處于不帶電荷狀態(tài)音念，且其質(zhì)子化態(tài)促使它由pH8.5向中性轉(zhuǎn)變件余。為了預(yù)測需要旬渠，調(diào)整了復(fù)合物構(gòu)象损谦，讓吡啶環(huán)的氮位于金屬離子下方參與相互作用后讓參與者進(jìn)行預(yù)測颅湘，意外的是一些參與將調(diào)整后的構(gòu)象預(yù)測為其正確的結(jié)合模式（圖A下）悲立，只有46.2%的參與者正確識別出了原本結(jié)合模式。

可以理解，這中氨基的質(zhì)子化態(tài)不常見，且吡啶環(huán)也常常參與到CYP450的輔因子相互作用中，脂肪胺的堿性沒有芳香胺的堿性高，從而在特定情況下影響了其結(jié)合模式。經(jīng)驗(yàn)較少的參與者更能選擇正確pose的也相對少于經(jīng)驗(yàn)豐富的專家，選擇了正確pose的參與者主要考慮吡啶環(huán)的N與其他氨基形成的氫鍵相互作用，以及質(zhì)子化氨基不適合放置在疏水性的口袋友鼻。而采用了MM/GBSA評估的參與者多能正確識別出原本的pose, MM/GBSA可以很好的區(qū)分靜電作用和疏水作用造成的能量改變。

另外一個例子為1-（5-甲基噻吩-2-基）-3-吡啶-3-基脲與SARS-CoV-2蛋白結(jié)合模式的確定。提供了兩種結(jié)合模式兢卵，一種是原本的結(jié)合pose（上圖B上），另一種是利用Glide SP對接得到的pose（圖B下）。在這一案例中烟阐，有63.4%的參與者識別出了正確的結(jié)合模式搬俊，而36.6%的參與者選擇了錯誤的結(jié)合模式。而且這案例中蜒茄，對接結(jié)果的均將錯誤的結(jié)合模式識別為原本結(jié)合模式唉擂，再一次說明不經(jīng)過目測決策的對接結(jié)果的不可靠性。識別出正確結(jié)合模式的參與者主要考慮的是性質(zhì)切合度和與蛋白質(zhì)主鏈氫鍵結(jié)合強(qiáng)度扩淀，而未識別出正確結(jié)合模式的參與者則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考慮配體構(gòu)象限制和氨基吡啶的移動楔敌。而使用了MM/GBSA計算的參與者均正確識別出了原本結(jié)合模式，也說明了使用MM/GBSA的優(yōu)勢驻谆。

第三個例子是不可逆抑制劑與RORγ結(jié)合模式預(yù)測卵凑，提供了兩種相似結(jié)合模式供選擇，區(qū)別在于末端的芳香環(huán)的移動胜臊，使得原本結(jié)合模式中磺胺基團(tuán)包埋在結(jié)合位點(diǎn)（圖C上）勺卢，用對接制作的模式中磺胺基團(tuán)部分暴露在溶劑區(qū)。意外的是雖然大部分參與者識別出了正確的結(jié)合模式象对，但是仍然有40%的參與者選擇了錯誤的結(jié)合模式黑忱。正確模式的識別有賴于通過目測決策的氫鍵作用、疏水作用和結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)用勒魔，然而選擇錯誤結(jié)合模式的參與者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)考慮磺胺基團(tuán)的親水特性甫煞。在這一案例中，對接程序可以很好的識別出正確的結(jié)合模式冠绢，但是MM/GBSA預(yù)測兩種結(jié)合模式的結(jié)合自由能相近抚吠，這或許說明其存在兩種合理的結(jié)合模式，而只是其中一種模式被很好的解析出來而已弟胀。

總結(jié)

因?yàn)閷映绦蚬逃械娜毕菘Γ沟媚繙y決策在選擇優(yōu)勢化合物中至關(guān)重要，本文基于藥物化學(xué)相關(guān)分析提出了目測決策所需考慮的標(biāo)準(zhǔn)孵户，并且通過三個例子考驗(yàn)了93位相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人士萧朝，認(rèn)為在多數(shù)情況下人為干預(yù)篩選優(yōu)勢化合物可顯著提升篩選對接篩選的精確性。在目測決策的標(biāo)準(zhǔn)中使用的最多的是結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性夏哭、氫鍵作用和疏水相互作用检柬。當(dāng)然也討論了人為干預(yù)的局限性包括可以被正確評估的構(gòu)象數(shù)量、決策者的經(jīng)驗(yàn)水平竖配、以及蛋白質(zhì)柔性和去溶劑化效應(yīng)評估困難幾個方面何址。同時為了給以后討論這方面的問題打下基礎(chǔ)酱固，本文還統(tǒng)計來自相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以谀繙y決策中考慮的標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)先級，希望為年輕的研究者提供一些參考头朱。

參考文獻(xiàn)

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