第八章 成視網(wǎng)膜母細胞蛋白與細胞周期
8.1 外部信號影響細胞進入活化的細胞周期
細胞周期
檢查點確保細胞周期的每一步順利完成后，再進行下一步
許多類型的腫瘤具有一個或多個檢查點的調(diào)控失活召川。
8.2 G1期的特定時相決定細胞生長或維持靜止狀態(tài)
胞外生長因子調(diào)控G1早期和中期冰蘑，一旦進入G1晚期，細胞將繼續(xù)完成整個細胞周期评汰，而不受調(diào)控纷捞，這一關(guān)鍵的時間點稱為R點/限制點，即R點決定了細胞是否繼續(xù)生長被去，還是保持靜止狀態(tài)停留在G0期主儡。
許多類型的腫瘤都存在解除R點決定機制的現(xiàn)象。
8.3 細胞周期素和周期素依賴性蛋白激酶
周期素依賴性蛋白激酶CDK惨缆，cyclin-dependent kinase
D型周期素糜值、E型周期素、A型周期素坯墨、B型周期素
各種周期素隨著細胞周期的改變而迅速改變寂汇，這種迅速改變依賴于泛素化途徑。
除了周期素D
一旦通過R點畅蹂，細胞周期將自主進行而不受胞外信號的影響健无。
8.4 CDK抑制劑調(diào)控周期素-CDK復(fù)合體
Cd-kIs
p16 p15 p18 p19只抑制CDK4 CDK6復(fù)合體
p21 p27 p57廣泛抑制細胞周期晚期存在的周期素-CDK復(fù)合體
TGF-β能強烈誘導(dǎo)p15的表達，也能使p21的表達升高
Akt/PKB磷酸化胞核內(nèi)的p21使其進入胞質(zhì)液斜，從而無法發(fā)揮對周期素-CDK復(fù)合體的抑制作用累贤；Akt/PKB磷酸化胞質(zhì)內(nèi)的p27，使其無法轉(zhuǎn)運到胞核內(nèi)發(fā)揮作用少漆。
解除CDK抑制劑的作用能夠促進腫瘤發(fā)展臼膏。
CDK抑制劑周期素-CDK復(fù)合體的復(fù)雜相互作用
p21 p27在G1早期、中期可以促進D-CDK4/6復(fù)合體形成示损，并激活其催化活性渗磅，D-CDK4/6還可以從E-CDK2上捕獲p21 p27，推進細胞通過R點。
8.5 pRb阻斷周期的原理
pRb的磷酸化與細胞周期的進程相一致始鱼。在G0期仔掸，pRb基本上是非磷酸化狀態(tài)；在進入G1期后医清，低磷酸化起暮；在細胞通過R點后，高度磷酸化会烙。一旦通過R點负懦，pRb在隨后的整個細胞周期中持續(xù)維持高度磷酸化狀態(tài)，直至細胞完成有絲分裂柏腻，pRb的磷酸基團被PPI（I型蛋白磷酸酯酶）水解去除纸厉，進入下一個循環(huán)。
DNA腫瘤病毒編碼的蛋白能優(yōu)先結(jié)合低磷酸化的pRb五嫂，這種低磷酸化的pRb主要出現(xiàn)在G1期颗品，可以抑制細胞周期；G1晚期沃缘，R點之后的pRb高度磷酸化抛猫，失去了生長抑制功能，轉(zhuǎn)化為功能惰性狀態(tài)孩灯，癌蛋白不會再與之結(jié)合；這種磷酸化是可逆的逾滥，一旦pRb的磷酸化基團被磷酸酯酶水解峰档，pRb又會回到生長抑制狀態(tài)。
8.6 pRb在細胞周期中監(jiān)控限制點
D-CDK4/6參與pRb的起始磷酸化（低磷酸化）寨昙，只有被低磷酸化后的pRb才能被E-CDK2高度磷酸化讥巡。pRb高度磷酸化是細胞周期通過R點的必要條件。
8.7 E2F轉(zhuǎn)錄因子保證pRb完成調(diào)控功能
轉(zhuǎn)錄因子E2F可與配體DP結(jié)合形成E2F-DP復(fù)合體舔哪，識別并結(jié)合許多基因啟動子序列中的特異序列元件（例如TTTCCCGC）欢顷；袋蛋白（pRb、p107捉蚤、p130）可以與E2F結(jié)合抬驴，阻斷其轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域；當袋蛋白在R點背高度磷酸化之后缆巧，可以釋放E2F布持，使E2F激活基因轉(zhuǎn)錄，隨著細胞周期進入S期陕悬，E2F降解或失活题暖，因此E2F僅在G1晚期發(fā)揮作用。
低磷酸化的pRb募集組蛋白脫乙酰基酶HDAC到pRb-E2F復(fù)合體上，改變?nèi)旧w構(gòu)型，抑制基因轉(zhuǎn)錄扁瓢；
E2F可以活化cyclin E基因差导，E-CDK2又可以促進pRb的高度磷酸化，高度磷酸化的pRb又釋放了E2F梳庆，由此形成強烈的正反饋，因此一旦通過R點，細胞周期的進程就不可逆了牛柒。
8.8 多種絲裂信號控制pRb的磷酸化狀態(tài)
Ras通過至少三條途徑影響cyclin D1的水平
8.9 癌蛋白Myc干擾pRb磷酸化使其失去對細胞周期的調(diào)控
Myc與Max（一種伴侶bHLH）形成異二聚體復(fù)合物，結(jié)合于一大群靶基因啟動子區(qū)域的E-box（CACGTG）痊乾，促進表達皮壁；隨著細胞減慢增殖，開始分化哪审，Myc-Max異二聚體分離蛾魄，Mad（另一種伴侶bHLH）與Max形成異二聚體。
Myc還可以促進cyclin D2和CDK4的表達湿滓，抑制p21滴须、p15的表達，促進cull蛋白的表達（Cull蛋白介導(dǎo)p27的泛素化降解）叽奥，還可以誘導(dǎo)E2F的表達扔水。
Myc可以在缺乏血清有絲分裂信號的情況下獨自作用。
8.10 TGF-β抑制pRb磷酸化從而引起細胞周期阻滯
TGF-β的抑制/促進腫瘤細胞生長兩種作用相互影響朝氓。
TGF-β利用胞漿區(qū)的絲氨酸-蘇氨酸激酶發(fā)出信號魔市，磷酸化Smad2或Smad3，磷酸化的Smad蛋白與Smad4結(jié)合形成異二聚體復(fù)合物赵哲，入核后待德，二聚體與Miz-1結(jié)合（Miz-1本身結(jié)合在基因啟動子序列CAGAC），誘導(dǎo)p15和p21的表達枫夺；同時Smad3可以與E2F4/5 将宪、p107形成三聚體，結(jié)合至Myc基因啟動子區(qū)域橡庞，抑制Myc轉(zhuǎn)錄较坛。
逃逸TGF-β的生長抑制作用主要是通過使pRb信號途徑失活來完成的。
另一部分則通過使Smad蛋白突變或失活毙死。
還有一些腫瘤細胞通過抑制TGF-β受體的表達燎潮，失去了對TGF-β的反應(yīng)性。
8.11 pRb的功能與控制分化緊密聯(lián)系
抑制增殖扼倘，促進分化确封。
bHLH家族轉(zhuǎn)錄因子除呵，例如MyoD Myf5 myogenin MRF4等四種bHLH蛋白通過控制肌肉分化的不同過程在肌原細胞到肌細胞的分化中發(fā)揮作用。
Myc可以增加Id2的產(chǎn)生爪喘，Id2可以與其他bHLH家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合形成異二聚體颜曾，抑制其DNA結(jié)合能力，阻斷分化秉剑。
8.12 pRb功能在很多人類癌癥中失控
pRb途徑失調(diào)所導(dǎo)致的增殖失控是構(gòu)成完整的癌細胞表型所必需的泛豪。
8.13 重要概念
