神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元結(jié)構或功能逐漸喪失 (包括神經(jīng)元死亡)迅细，而導致功能障礙的一類疾病朱盐，包括帕金森病?(Parkinson’s disease涝缝，PD)台囱、阿爾茨海默病?(Alzheimer’s?disease淡溯，AD)、亨廷頓氏病?(Huntington disease簿训，HD)咱娶、肌萎縮側(cè)索硬化癥?(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS强品，俗稱漸凍人癥)?以及脊髓性肌萎縮癥?(Spinal muscular atrophy膘侮，SMA)?等等。AD 及 PD 主要發(fā)生于中的榛、老年琼了，隨著人口老齡化，AD ?及 PD 的發(fā)病日益增多夫晌，而 HD 雕薪、ALS 及 SMA 等在各個年齡都可能發(fā)生。目前晓淀，這類疾病病因尚不明確并無法治愈所袁，嚴重威脅著人類健康的同時也造成了巨大的經(jīng)濟負擔。

圖 1. 斯蒂芬·威廉·霍金 (霍金 21 歲時不幸被診斷為肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥)

小編叨叨：神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生就像啟動了生命的計時器凶掰，隨著疾病的發(fā)展燥爷，患者出現(xiàn)各種相應的功能障礙蜈亩，漸漸失去正常生活的能力，甚至最終走向死亡前翎，殘忍又絕望稚配。

圖 2. 神經(jīng)退行性疾病主要類型[1]

近十年來，神經(jīng)退行性疾病病變機理的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)港华，這些發(fā)現(xiàn)也為尋找相應的新型藥物提供了新的思路和作用靶點药有。

小編叨叨：鑒于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機理很復雜，我們的小 M 博士特地整理了相關的研究成果苹丸，為大家開了個“入門速成班”愤惰。

神經(jīng)退行性疾病發(fā)生機理

■?蛋白錯誤折疊和聚集

神經(jīng)退行性疾病有一個共同的病理特征：蛋白質(zhì)的錯誤折疊以及異常聚集形成淀粉樣 β-折疊絲狀結(jié)構。但目前我們對蛋白質(zhì)聚集及神經(jīng)毒性的確切機制仍知之甚少赘理。

蛋白質(zhì)聚集可以通過各種細胞事件調(diào)節(jié)宦言，包括各種不同類型的壓力、分子擁擠或局部微環(huán)境商模，如金屬離子濃度奠旺。此外，不同的翻譯后修飾施流，如磷酸化响疚、泛素化或類泛素化修飾，能改變蛋白質(zhì)的構象和生物功能瞪醋，也能影響蛋白質(zhì)折疊和聚集忿晕，從而在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關鍵作用。例如银受，Tau

(一種微管相關蛋白)?被過度磷酸化践盼，會造成神經(jīng)纖維纏結(jié)?(Neurofibrillary tangles，NFT)宾巍，導致神經(jīng)細胞凋亡咕幻。

小編速報：近日，瑞典斯科訥大學醫(yī)院 Oskar Hansson 團隊在?JAMA?上發(fā)表的論文 “Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau 217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders”?表明顶霞，血漿磷酸化 Tau 蛋白 217（P-tau 217）有望作為準確鑒別 AD 的生物標志物肄程。

圖 3. 細胞生理條件 (A) 和病理狀態(tài) (B) 下的 Tau 蛋白[5]

■?神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病及腦損傷有密切聯(lián)系。在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中选浑，腦內(nèi)始終存在著以膠質(zhì)細胞激活為主要特征的炎癥反應蓝厌。

炎癥反應是一把雙刃劍。

一方面鲜侥，它誘發(fā)或加重神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變褂始。例如，激活的小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生和釋放細胞因子描函、炎癥趨化因子崎苗、NO、活性氧自由基?(ROS)?等舀寓，當小膠質(zhì)細胞過度活化并釋放 ROS胆数，NO 和細胞因子，導致神經(jīng)元的損傷互墓，且會導致神經(jīng)變性以外的血管損傷必尼。

圖 4. 反應性小膠質(zhì)細胞增生驅(qū)動神經(jīng)毒性[6]

膠質(zhì)細胞激活是神經(jīng)炎癥的特征。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)的固有免疫細胞篡撵。在正常情況下判莉，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞處于不活動狀態(tài)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常組織穩(wěn)態(tài)育谬。在腦感染或損傷時券盅，這些細胞被激活，發(fā)動免疫反應及組織修復過程膛檀，一旦感染或損傷恢復锰镀，這些細胞回到靜息狀態(tài)。而在慢性神經(jīng)退行性疾病的進程中咖刃，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞頻繁被激活泳炉。

另一個方面，炎癥反應在某些特定情況下也有利于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復嚎杨，例如花鹅，分別由調(diào)節(jié)性 T 細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生的抗炎細胞因子和抗炎神經(jīng)肽，具有保護神經(jīng)元抵抗神經(jīng)炎癥的作用枫浙，從而減緩神經(jīng)退行性疾病的進程翠胰。

■?細胞程序性死亡及衰老

多年來，神經(jīng)退行性疾病相關細胞程序性死亡分子機制都是研究熱點之一自脯，即使存在不少爭議之景，但可以確定的是，細胞程序性死亡是某些神經(jīng)退行性疾病的一個重要特征膏潮。程序性細胞死亡不是神經(jīng)退行性疾病患者神經(jīng)細胞的主要死亡方式锻狗，但它對神經(jīng)損傷的影響也是不可忽視的。衰老也是一些神經(jīng)退行性疾病如 AD焕参，PD 的重要影響因素轻纪。

小編看報道：2018 年 8 月，哈佛醫(yī)學院袁鈞瑛教授課題組在?Cell?上發(fā)表的論文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging?” 揭示了細胞程序性死亡與衰老影響神經(jīng)退行性疾病的相關機制叠纷。

圖 5. TBK1 在發(fā)育和衰老過程中抑制 RIPK1 驅(qū)動的細胞凋亡和炎癥[7]

小編叨叨：雖然目前沒有能夠治療神經(jīng)退行性疾病的藥物刻帚，但我們還有“守城”之策——神經(jīng)保護劑，以緩解神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展涩嚣。

神經(jīng)保護劑

目前研究表明崇众，在神經(jīng)退行性疾病的治療中掂僵，神經(jīng)保護劑雖然不能逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的損傷，但可以防止進一步的神經(jīng)損傷顷歌，具有減緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化作用锰蓬，延緩疾病的進展。常用的神經(jīng)保護劑有：

■?鈣離子拮抗劑

由于鈣離子在細胞生理眯漩、病理中的特殊作用芹扭，鈣通道阻滯劑能防止神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，減輕細胞腫脹赦抖。代表藥物如：尼莫地平 (Nimodipine)舱卡、尼卡地平 (Nicardipine)?、氟桂嗪 (Flunarizine)?等已廣泛用于臨床治療队萤，且作用明顯轮锥。

■?谷氨酸拮抗劑

細胞外過量的谷氨酸通過刺激特異性受體興奮突觸后神經(jīng)元，使鈣離子內(nèi)流浮禾，而鈣的內(nèi)流又可激活多種酶類交胚，最終損害細胞。谷氨酸拮抗劑能阻斷 NMDA 受體盈电，同時降低鈣離子內(nèi)流蝴簇，從而保護神經(jīng)元。這些拮抗劑包括 Cerestat匆帚、Selfotel熬词、依利羅地 (Eliprodil)?等 。

■?谷氨酸釋放抑制劑

谷氨酸釋放抑制劑?BW-619C89?能阻斷鈉離子通道吸重，抑制突觸前興奮性氨基酸的釋放互拾。動物試驗中，缺血前后給藥均可有效縮小梗死體積嚎幸。

■?GABA 受體激動劑

GABA 是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)颜矿，它的作用在于對興奮性氨基酸遞質(zhì)起平衡調(diào)節(jié)作用。GABA 受體激活后能抑制興奮性神經(jīng)毒作用嫉晶，如 Muscimol骑疆、MK-801?等。

■?自由基清除劑

缺血缺氧導致腦組織發(fā)生一系列還原反應替废，其中脂質(zhì)產(chǎn)生的氧自由基是再灌注腦損傷的重要因素箍铭。Demerle-Pallardy 等報道，應用抗氧化劑 BN80933 取得了良好的實驗結(jié)果椎镣。BN80933 是一種雙重氧化抑制劑诈火，可有效地抑制 NOS 和脂質(zhì)過氧化。另外状答，超氧化物歧化酶?(SOD)冷守、維生素 E刀崖、維生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用教沾。

■?細胞膜穩(wěn)定劑

動物實驗和臨床證實蒲跨，胞二磷膽堿 (Citicoline)?可促進神經(jīng)細胞的磷脂合成译断，抑制磷脂酶A1授翻、A2 的活性，減少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢復Na+-K+-ATP 酶活性孙咪，從而穩(wěn)定和保護神經(jīng)細胞膜堪唐。

小編叨叨：到這里，您以為小編會說“這么多種神經(jīng)保護劑翎蹈，總有一種適合您的研究”淮菠？當然不是。重點 ↓↓↓

雖然臨床中已經(jīng)開發(fā)出多種神經(jīng)保護藥物荤堪，但目前所使用的神經(jīng)保護藥物存在很多不足合陵。例如，常用的神經(jīng)保護藥物澄阳，如腦復康等促進腦代謝藥物僅對很少一部分患者起效拥知。此外，一些人工合成的神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子很難進入大腦碎赢，因此對于神經(jīng)退行性疾病的治療效果也并不理想低剔。因此很有必要開發(fā)新的神經(jīng)保護藥物。

MCE 新推出一系列神經(jīng)信號通路肮塞、神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)保護相關化合物庫襟齿，以支持神經(jīng)相關疾病相關的科學研究。

相關化合物庫作用

神經(jīng)保護化合物庫收錄了 400+ 種具有潛在神經(jīng)保護作用的化合物枕赵，這些化合物主要靶向神經(jīng)保護通路中的主要靶點猜欺，如鈣離子通道，鈉離子通道拷窜，腺苷 A1 受體等开皿；是開發(fā)神經(jīng)保護藥物，研究神經(jīng)保護機制的有效工具装黑。

抗阿爾茨海默病化合物庫收錄了 400+ 種具有抗阿爾茲海默病活性的化合物及靶向阿爾茲海默病主要靶點的化合物副瀑；是研究阿爾茲海默病發(fā)病機制及開發(fā)抗阿爾茲海默病藥物的有用工具。

神經(jīng)信號化合物庫收錄了 1300+ 種神經(jīng)信號相關的小分子化合物恋谭，是研究神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)疾病的有用工具糠睡。

神經(jīng)遞質(zhì)受體化合物庫提供 900+ 種神經(jīng)遞質(zhì)受體相關的化合物，可以用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的篩選疚颊。

可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)化合物庫收錄了 400+ 個具有明確報道可以透過血腦屏障的小分子化合物狈孔，是開發(fā)腦部疾病藥物如腦瘤信认、精神障礙和神經(jīng)退行性疾病等有效的工具。

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