尊敬的主席先生鼻弧，尊敬的獲獎?wù)撸總兘踝拢壬鷤儯?/p>
今天我極為榮幸能在卡羅林斯卡學(xué)院講演攘轩，我報告的題目是：青蒿素——中醫(yī)藥給世界的一份禮物。
在報告之前码俩，我首先要感謝諾貝爾獎評委會度帮，諾貝爾獎基金會授予我2015年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這不僅是授予我個人的榮譽稿存，也是對全體中國科學(xué)家團(tuán)隊的嘉獎和鼓勵笨篷。在短短的幾天里，我深深地感受到了瑞典人民的熱情瓣履，在此我一并表示感謝率翅。
謝謝威廉姆·坎貝爾和大村智二位剛剛所做的精彩報告。我現(xiàn)在要說的是四十年前袖迎，在艱苦的環(huán)境下冕臭，中國科學(xué)家努力奮斗從中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的故事。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程 關(guān)于青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程燕锥，大家可能已經(jīng)在很多報道中看到過辜贵。在此，我只做一個概要的介紹归形。這是中醫(yī)研究院抗瘧藥研究團(tuán)隊當(dāng)年的簡要工作總結(jié)托慨，其中藍(lán)底標(biāo)示的是本院團(tuán)隊完成的工作，白底標(biāo)示的是全國其他協(xié)作團(tuán)隊完成的工作连霉。 藍(lán)底向白底過渡標(biāo)示既有本院也有協(xié)作單位參加的工作榴芳。
中藥研究所團(tuán)隊于1969年開始抗瘧中藥研究。經(jīng)過大量的反復(fù)篩選工作后跺撼，1971年起工作重點集中于中藥青蒿窟感。又經(jīng)過很多次失敗后，1971年9月歉井，重新設(shè)計了提取方法柿祈，改用低溫提取，用乙醚回流或冷浸哩至，而后用堿溶液除掉酸性部位的方法制備樣品躏嚎。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物菩貌，即標(biāo)號191#的樣品卢佣，以1.0克/公斤體重的劑量，連續(xù)3天箭阶，口服給藥虚茶，鼠瘧藥效評價顯示抑制率達(dá)到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實驗仇参，也得到了抑制率100%的結(jié)果嘹叫。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關(guān)鍵诈乒。
1972年8至10月罩扇，我們開展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究，30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效怕磨。同年11月喂饥，從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結(jié)晶，后命名為“青蒿素”肠鲫。
1972年12月開始對青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行探索仰泻，通過元素分析、光譜測定滩届、質(zhì)譜及旋光分析等技術(shù)手段集侯，確定化合物分子式為C15H22O5，分子量282帜消。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類化合物棠枉。
1973年4月27日，經(jīng)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所分析化學(xué)室進(jìn)一步復(fù)核了分子式等有關(guān)數(shù)據(jù)泡挺。1974年起辈讶，與中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所和生物物理所相繼開展了青蒿素結(jié)構(gòu)協(xié)作研究的工作。最終經(jīng)X光衍射確定了青蒿素的立體結(jié)構(gòu)娄猫。確認(rèn)青蒿素是含有過氧基的新型倍半萜內(nèi)酯贱除。這個結(jié)構(gòu)于1977年在中國的《科學(xué)通報》發(fā)表生闲，并被化學(xué)文摘收錄。
1973年起月幌，為研究青蒿素結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)而制備衍生物碍讯。經(jīng)硼氫化鈉還原反應(yīng)，證實青蒿素結(jié)構(gòu)中羰基的存在扯躺，發(fā)明了雙氫青蒿素捉兴。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究：明確青蒿素結(jié)構(gòu)中的過氧基團(tuán)是抗瘧活性基團(tuán)，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價也有所提高录语。
這里展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素倍啥、蒿甲醚、青蒿琥酯澎埠、蒿乙醚的分子結(jié)構(gòu)虽缕。直到現(xiàn)在，除此類型之外蒲稳，其他結(jié)構(gòu)類型的青蒿素衍生物還沒有用于臨床的報道彼宠。
1986年，青蒿素獲得了衛(wèi)生部新藥證書弟塞。于1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書凭峡。該藥臨床藥效高于青蒿素10倍，進(jìn)一步體現(xiàn)了青蒿素類藥物“高效决记、速效摧冀、低毒”的特點。
1981年系宫，世界衛(wèi)生組織索昂、世界銀行、聯(lián)合國計劃開發(fā)署在北京聯(lián)合召開瘧疾化療科學(xué)工作組第四次會議扩借，有關(guān)青蒿素及其臨床應(yīng)用的一系列報告在會上引發(fā)熱烈反響椒惨。我的報告是“青蒿素的化學(xué)研究”。上世紀(jì)80年代潮罪，數(shù)千例中國的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療康谆。
聽完這段介紹，大家可能會覺得這不過是一段普通的藥物發(fā)現(xiàn)過程嫉到。但是沃暗，當(dāng)年從在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發(fā)掘出青蒿素的歷程卻相當(dāng)艱辛。
目標(biāo)明確何恶、堅持信念是成功的前提1969年孽锥，中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所參加全國“523”抗擊瘧疾研究項目。經(jīng)院領(lǐng)導(dǎo)研究決定，我被指令負(fù)責(zé)並組建“523”項目課題組惜辑，承擔(dān)抗瘧中藥的研發(fā)唬涧。這一項目在當(dāng)時屬于保密的重點軍工項目。對于一個年輕科研人員盛撑，有機會接受如此重任碎节，我體會到了國家對我的信任，深感責(zé)任重大撵彻，任務(wù)艱巨钓株。我決心不辱使命实牡，努力拼搏陌僵，盡全力完成任務(wù)！
這是我剛到中藥研究所的照片创坞，左側(cè)是著名生藥學(xué)家樓之岑碗短，他指導(dǎo)我鑒別藥材。從1959年到1962年题涨，我參加西醫(yī)學(xué)習(xí)中醫(yī)班偎谁，系統(tǒng)學(xué)習(xí)了中醫(yī)藥知識「俣拢化學(xué)家路易˙帕斯特說過“機會垂青有準(zhǔn)備的人”巡雨。古語說：凡是過去，皆為序曲席函。然而铐望，序曲就是一種準(zhǔn)備。當(dāng)抗瘧項目給我機遇的時候茂附，西學(xué)中的序曲為我從事青蒿素研究提供了良好的準(zhǔn)備正蛙。
信息收集、準(zhǔn)確解析是研究發(fā)現(xiàn)成功的基礎(chǔ) 接受任務(wù)后营曼，我收集整理歷代中醫(yī)藥典籍乒验，走訪名老中醫(yī)并收集他們用于防治瘧疾的方劑和中藥、同時調(diào)閱大量民間方藥蒂阱。在匯集了包括植物锻全、動物、礦物等2000余內(nèi)服录煤、外用方藥的基礎(chǔ)上虱痕，編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)辐赞，也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發(fā)的地方部翘。
關(guān)鍵的文獻(xiàn)啟示。當(dāng)年我面臨研究困境時响委，又重新溫習(xí)中醫(yī)古籍新思，進(jìn)一步思考東晉（公元3-4世紀(jì)）葛洪《肘后備急方》有關(guān)“青蒿一握窖梁，以水二升漬，絞取汁夹囚，盡服之”的截瘧記載纵刘。這使我聯(lián)想到提取過程可能需要避免高溫，由此改用低沸點溶劑的提取方法荸哟。
關(guān)于青蒿入藥假哎，最早見于馬王堆三號漢墓的帛書《五十二病方》，其后的《神農(nóng)本草經(jīng)》鞍历、《補遺雷公炮制便覽》舵抹、《本草綱目》等典籍都有青蒿治病的記載。然而劣砍，古籍雖多惧蛹，確都沒有明確青蒿的植物分類品種。當(dāng)年青蒿資源品種混亂刑枝，藥典收載了2個品種香嗓，還有4個其他的混淆品種也在使用。后續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)：僅Artemisia annua L.一種含有青蒿素装畅，抗瘧有效靠娱。這樣客觀上就增加了發(fā)現(xiàn)青蒿素的難度。再加上青蒿素在原植物中含量并不高掠兄，還有藥用部位像云、產(chǎn)地、采收季節(jié)徽千、純化工藝的影響苫费，青蒿乙醚中性提取物的成功確實來之不易。中國傳統(tǒng)中醫(yī)藥是一個豐富的寶藏双抽，值得我們多加思考百框，發(fā)掘提高。
七十年代中國的科研條件比較差牍汹，為供應(yīng)足夠的青蒿有效部位用于臨床铐维，我們曾用水缸作為提取容器。由于缺乏通風(fēng)設(shè)備慎菲，又接觸大量有機溶劑嫁蛇，導(dǎo)致一些科研人員的身體健康受到了影響。為了盡快上臨床露该，在動物安全性評價的基礎(chǔ)上睬棚，我和科研團(tuán)隊成員自身服用有效部位提取物，以確保臨床病人的安全。當(dāng)青蒿素片劑臨床試用效果不理想時抑党，經(jīng)過努力堅持包警，深入探究原因，最終查明是崩解度的問題底靠。改用青蒿素單體膠囊害晦，從而及時證實了青蒿素的抗瘧療效。
1972年3月8日暑中，全國523辦公室在南京召開抗瘧藥物專業(yè)會議壹瘟，我代表中藥所在會上報告了青蒿No.191提取物對鼠瘧、猴瘧的結(jié)果鳄逾，受到會議極大關(guān)注稻轨。同年11月17日，在北京召開的全國會議上严衬，我報告了30例臨床全部顯效的結(jié)果庆寺。從此空凸，拉開了青蒿抗瘧研究全國大協(xié)作的序幕篮条。
今天饵沧，我再次衷心感謝當(dāng)年從事523抗瘧研究的中醫(yī)科學(xué)院團(tuán)隊全體成員着撩，銘記他們在青蒿素研究唤衫、發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用中的積極投入與突出貢獻(xiàn)刁笙。感謝全國523項目單位的通力協(xié)作膨蛮，包括山東省中藥研究所榕堰、云南省藥物研究所竖慧、中國科學(xué)院生物物理所、中國科學(xué)院上海有機所逆屡、廣州中醫(yī)藥大學(xué)以及軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等圾旨，我衷心祝賀協(xié)作單位同行們所取得的多方面成果，以及對瘧疾患者的熱誠服務(wù)魏蔗。對于全國523辦公室在組織抗瘧項目中的不懈努力砍的，在此表示誠摯的敬意。沒有大家無私合作的團(tuán)隊精神莺治，我們不可能在短期內(nèi)將青蒿素貢獻(xiàn)給世界廓鞠。
WHO總干事陳馮富珍在談到控制瘧疾時有過這樣的評價，在減少瘧疾病例與死亡方面谣旁，全球范圍內(nèi)正在取得的成績給我們留下了深刻印象床佳。雖然如此，據(jù)統(tǒng)計榄审，全球97個國家與地區(qū)的33億人口仍在遭遇瘧疾的威脅砌们，其中12億人生活在高危區(qū)域，這些區(qū)域的患病率有可能高于1/1000。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明浪感，2013年全球瘧疾患者約為19800萬角溃，瘧疾導(dǎo)致的死亡人數(shù)約為58萬，其中78%是5歲以下的兒童篮撑。90%的瘧疾死亡病例發(fā)生在重災(zāi)區(qū)非洲减细。70%的非洲瘧疾患者應(yīng)用青蒿素復(fù)方藥物治療（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）。但是赢笨，得不到ACTs 治療的瘧疾患兒仍達(dá)5600萬到6900萬之多未蝌。
在大湄公河地區(qū)，包括柬埔寨茧妒、老撾萧吠、緬甸、泰國和越南桐筏，惡性瘧原蟲已經(jīng)出現(xiàn)對于青蒿素的抗藥性纸型。在柬埔寨-泰國邊境的許多地區(qū)，惡性瘧原蟲已經(jīng)對絕大多數(shù)抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性梅忌。請看今年報告的對于青蒿素抗藥性的分布圖狰腌，紅色與黑色提示當(dāng)?shù)氐膼盒辕懺x出現(xiàn)抗藥性∧恋可見琼腔，不僅在大湄公河流域有抗藥性，在非洲少數(shù)地區(qū)也出現(xiàn)了抗藥性踱葛。這些情況都是嚴(yán)重的警示丹莲。
這項計劃出臺的目的是保護(hù)ACTs對于惡性瘧疾的有效性。鑒于青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實尸诽，擴(kuò)散的潛在威脅也正在考察之中甥材。參與該計劃的100多位專家們認(rèn)為，在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區(qū)之前性含，遏制或消除抗藥性的機會其實十分有限洲赵。遏制青蒿素抗藥性的任務(wù)迫在眉睫。為保護(hù)ACTs對于惡性瘧疾的有效性胶滋，我誠摯希望全球抗瘧工作者認(rèn)真執(zhí)行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃板鬓。
在結(jié)束之前，我想再談一點中醫(yī)藥究恤〖罅睿“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘部宿，加以提高抄腔∑芭龋”青蒿素正是從這一寶庫中發(fā)掘出來的。通過抗瘧藥青蒿素的研究經(jīng)歷赫蛇，深感中西醫(yī)藥各有所長绵患，二者有機結(jié)合，優(yōu)勢互補悟耘，當(dāng)具有更大的開發(fā)潛力和良好的發(fā)展前景落蝙。大自然給我們提供了大量的植物資源，醫(yī)藥學(xué)研究者可以從中開發(fā)新藥暂幼。中醫(yī)藥從神農(nóng)嘗百草開始筏勒，在幾千年的發(fā)展中積累了大量臨床經(jīng)驗，對于自然資源的藥用價值已經(jīng)有所整理歸納旺嬉。通過繼承發(fā)揚管行，發(fā)掘提高，一定會有所發(fā)現(xiàn)邪媳，有所創(chuàng)新捐顷，從而造福人類。
最后雨效，我想與各位分享一首我國唐代有名的詩篇迅涮，王之渙所寫的《登鸛雀樓》： 白日依山盡， 黃河入海流设易， 欲窮千里目逗柴，更上一層樓蛹头。 請各位有機會時更上一層樓顿肺， 去領(lǐng)略中國文化的魅力，發(fā)現(xiàn)蘊涵于傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的寶藏渣蜗！
衷心感謝在青蒿素發(fā)現(xiàn)屠尊、研究、和應(yīng)用中做出貢獻(xiàn)的所有國內(nèi)外同事們耕拷、同行們和朋友們讼昆！■
