一.研究背景
m6A修飾廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中，是mRNA以及l(fā)ncRNA中最常見的表觀修飾贡歧。m6A影響mRNA結(jié)構(gòu)滩租，成熟以及穩(wěn)定性赋秀，從而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達(dá)。然而律想，目前對m6A在腫瘤發(fā)生中的作用猎莲，特別是在胃癌（GC）中的作用仍不是十分清楚。今天小編就和大家分享一篇關(guān)于m6A的文章【Reduced m6A modification predicts malignant phenotypes and augmented Wnt/PI3K-Akt signaling in gastric cancer】技即。
在這項研究中著洼，作者評估了m6A與GC的臨床病理學(xué)相關(guān)性，并探討了其潛在的機(jī)制而叼。工作結(jié)果表明身笤，低m6A信號可以預(yù)測胃癌的不良臨床病理特征，并且也能夠激活致癌的Wnt/PI3K-Akt信號通路葵陵，促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的惡性表型的產(chǎn)生液荸。
二.主要方法和數(shù)據(jù)
文章收集78例彌漫性胃癌患者的組織標(biāo)本(通過質(zhì)譜(MS)分析和外顯子組測序證實)，以及來自TCGA的CG數(shù)據(jù)脱篙。
三.結(jié)果展示
1.通過質(zhì)譜分析定量m6A調(diào)控因子的表達(dá)譜
雖然有研究開發(fā)了一種基于抗體捕獲的測序方法來鑒定m6A轉(zhuǎn)錄本娇钱，但針對患者來源的癌癥標(biāo)本的m6A組學(xué)研究仍然很少。為了研究m6A在GC中的作用绊困，作者從大樣本GC隊列中提取了m6A調(diào)控因子的表達(dá)來表示m6A修飾的程度文搂。并將調(diào)控因子分為三類，分別為METTL3/METTL14, YTHDF1/YTHDF2/YTHDF3, 和 ALKBH5/FTO考抄。
2.m6A調(diào)控因子表達(dá)突變景觀以及特征
在這一部分细疚，作者研究了7個m6A調(diào)控因子的分布，以及在MS隊列(78例)和TCGA GC數(shù)據(jù)集中生成了3個signature(W川梅、R、E)然遏，并評估其基因組特征的相關(guān)性贫途。在圖1A中根據(jù)表達(dá)中位數(shù)，將樣本分為高表達(dá)低表達(dá)組待侵。根據(jù)靶向外顯子組測序丢早，在MS和TCGA隊列中評估關(guān)鍵突變，發(fā)現(xiàn)METTL3, METTL14秧倾、YTHDF1怨酝、YTHDF2、YTHDF3那先、ALKBH5农猬、FTO均為罕見基因，MS和TCGA組中共出現(xiàn)了183個基因突變頻率高于1%售淡。作者接下來又在所有樣本中評估了驅(qū)動基因的突變頻率（圖1B）斤葱。在圖1C中可以看出CDH1的錯義突變主要見于低m6A患者慷垮，這表明GC中的關(guān)鍵突變可能抑制m6A修飾。
3.m6A減少預(yù)示著胃癌的不良預(yù)后
在這一部分揍堕，作者首先根據(jù)表達(dá)水平的中位數(shù)料身，將樣本分為高地表達(dá)組，然后進(jìn)行生存分析衩茸。圖2A展示了生存分析結(jié)果芹血。由于m6A同時受到W,R,E的調(diào)節(jié)，所以作者為了更好的反應(yīng)m6A的調(diào)控楞慈，進(jìn)行了兩兩組合的生存分析祟牲，其結(jié)果如圖2B所示。而在圖2C抖部，D中可以看出说贝，進(jìn)行三重分層的生存分析結(jié)果。表1和表2分別展示了在MS以及TCGA中慎颗，m6A的WREsignature與臨床指標(biāo)之間的關(guān)系乡恕。
4.m6A的減少促進(jìn)了GC細(xì)胞的增殖和侵襲
在這一部分作者首先進(jìn)行了通路分析，來評估m(xù)6A與CG的生物學(xué)關(guān)系俯萎。圖3A的韋恩圖展示了高m6A特征與低m6A特征的差異表達(dá)基因情況傲宜。然后進(jìn)行功能富集，功能富集結(jié)果如圖3B所示夫啊。為了驗證函卒，作者評估了多個GC細(xì)胞系中m6A修飾的總水平發(fā)現(xiàn)在HGC-27，MGC803到MKN45帶有m6A修飾的RNA的含量依次增加（圖4A）撇眯，遷移能力依次降低（圖4B）报嵌。作者選擇了3個有代表性的基因，發(fā)現(xiàn)這三個基因的表達(dá)被兩個siRNA抑制（圖4C）熊榛。圖4D,E展示了進(jìn)行基因敲除后的RNA以及增值率锚国。圖4F可以看出與增殖相似，METTL14敲除或FTO敲除均可增強(qiáng)GC細(xì)胞的遷移和侵襲能力玄坦，但對YTHDF1敲除基本不受影響血筑。
5.m6A拮抗Wnt和PI3K-Akt信號傳導(dǎo)
圖5A可以看出，與GSEA結(jié)果一致煎楣，WTL和PI3K-Akt信號通過METTL14敲除激活豺总，而圖5B可以看出FTO敲除會對其抑制。接著作者構(gòu)建了概述了m6A調(diào)控胃癌進(jìn)展的相關(guān)網(wǎng)絡(luò)择懂，如圖5C所示喻喳，可以看出由于干擾素在介導(dǎo)癌癥免疫中發(fā)揮雙重功能，因此m6A可通過抑制干擾素產(chǎn)生來調(diào)節(jié)GC的免疫應(yīng)答休蟹。
四.結(jié)論
到這里這篇文章的主要內(nèi)容就介紹完了沸枯，總結(jié)一下日矫，文章結(jié)合CG的表達(dá)信息，采用功能富集生存分析等方法推斷出m6A-損失介導(dǎo)致癌信號傳導(dǎo)（例如Wnt和PI3K-Akt）可以優(yōu)先促進(jìn)GC進(jìn)展绑榴，系統(tǒng)的闡明了m6A在GC中的臨床病理學(xué)作用哪轿，研究了m6A對腫瘤功能抑制及其潛在分子機(jī)制。
往期分享
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28-純生信分析膠質(zhì)瘤中腫瘤純度與預(yù)后不良的關(guān)系
29-多組學(xué)聯(lián)合分析重建膽管癌中不良預(yù)后亞型
30-多個角度分析CT基因的表達(dá)與癌癥的亞型翔怎、分子機(jī)制窃诉、調(diào)控以及預(yù)后之間的關(guān)系
