作者 中山大學附屬第六醫(yī)院肛腸外科 彭慧轉(zhuǎn)載（文章來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請聯(lián)系我們刪除）
約80%-85%的CRC由CIN引起永丝，包括家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）（APC基因胚系突變）和散發(fā)性CRC（APC箭养、P53慕嚷、DCC、KRAS等基因突變）毕泌；而另外15%-20%的CRC則主要是由MSI引起喝检，包括遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC，又稱Lynch綜合征）（錯配修復基因胚系突變）和散發(fā)性MSI（+）CRC（錯配修復基因MLH1基因啟動子甲基化）懈词。
一蛇耀、MSI和錯配修復基因
MSI是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長度的任何改變坎弯，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象纺涤。其發(fā)生機制主要包括DNA多聚酶的滑動導致重復序列中1個或多個堿基的錯配和微衛(wèi)星重組導致堿基對的缺失或插入。
錯配修復（Mismatch Repair, MMR）是指在含有錯配堿基的DNA分子中抠忘，使核苷酸序列恢復正常的修復方式撩炊。MMR基因家族包含9個基因，主要用來糾正DNA雙螺旋上錯配的堿基對崎脉，還能修復一些因復制打滑而產(chǎn)生的小片段核苷酸插入或缺失拧咳。MMR的大致過程是：MMR基因識別出正確的DNA鏈，切除掉不正確的核苷酸片段囚灼，然后通過DNA聚合酶III和DNA連接酶的作用骆膝，合成正確配對的雙鏈DNA。
CRC患者常常發(fā)生MMR基因缺失灶体，主要是由基因突變或啟動子甲基化引起阅签，其中MSH2和MLH1基因突變占所有基因改變的90%以上。MMR基因突變或啟動子甲基化可導致MMR基因功能缺失蝎抽，從而引起含有錯配堿基政钟、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修復，最終引起廣泛的MSI。
二养交、MSI的檢測方法及判讀標準
臨床上主要利用免疫組織化學（IHC）染色或多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）方法檢測CRC患者的MSI狀態(tài)精算。IHC主要是檢測MMR蛋白（MLH1、MSH2碎连、MSH6和PMS2）表達情況灰羽，其結(jié)果判讀標準見表1。
備注：dMMR：MMR基因缺失破花；pMMR：MMR基因正常谦趣；MSI-H：高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定；MSI-L：低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定座每；MSS：微衛(wèi)星穩(wěn)定前鹅。
PCR主要是檢測DNA分子鏈上的MSI狀態(tài)，通常對5個位點（NR-27峭梳、NR-24舰绘、NR-21、BAT-25和BAT-26）進行檢測葱椭，其分級標準見表2捂寿。
三、MSI檢測的臨床意義
（1）判斷預后
臨床上對高危II期CRC患者的定義為預后較差者孵运，主要包括以下高危因素：T4（IIB秦陋、IIC期）、組織學分化差（3/4級治笨，不包括MSI-H者）驳概、淋巴結(jié)切除數(shù)目不足12枚、腫瘤合并腸梗阻或穿孔旷赖、手術(shù)切緣陽性或可疑陽性顺又、脈管侵犯、神經(jīng)束受侵等孵。一項納入32項研究共7642例II期CRC患者的薈萃分析結(jié)果顯示稚照，與MSS患者相比，MSI-H患者死亡風險（Hazard Ratio, HR）為0.65（95%CI俯萌，0.59-0.71）果录，降低高達35%。目前已有大量證據(jù)表明咐熙，dMMR/MSI-H是II期CRC患者預后良好的一個標志物弱恒。因此，對于具有dMMR/MSI-H腫瘤的II期CRC患者糖声，3/4級分化（低分化）不再認為是高危因素。
（2）指導治療
一項回顧性研究結(jié)果顯示，MSI-H患者并不能從5-FU的輔助化療中獲益蘸泻。另一項研究結(jié)果則表明琉苇，dMMR可作為5-FU輔助治療CRC無效的預測標志物。一項薈萃分析結(jié)果亦顯示：在II期CRC患者中悦施，具有dMMR者接受輔助化療較未經(jīng)治療者并無生存優(yōu)勢并扇，5年DFS反而顯著縮短（72% vs. 87%）。這些研究結(jié)果表明抡诞，對于具有dMMR/MSI-H的II期患者穷蛹，給予5-FU輔助化療非但不能帶來生存獲益，反而對患者不利昼汗。因此肴熏，II期CRC患者是否需要輔助化療，需要綜合考慮臨床高危因素和MSI狀態(tài)顷窒。如果考慮氟尿嘧啶類單藥治療蛙吏，推薦行MMR檢測；對于具有dMMR/MSI-H的II期患者鞋吉，可能預后較好鸦做，不應(yīng)給予氟尿嘧啶類單藥輔助治療。
在2015年ASCO年會上谓着，來自約翰霍普金斯醫(yī)院的Le, et al泼诱，報道了基于MMR狀態(tài)指導下的抗PD-1免疫治療在晚期癌癥中的價值。該研究共入組了32例經(jīng)目前所有標準治療均失敗的晚期CRC患者赊锚，包括11例dMMR和21例pMMR治筒，所有人均接受抗PD-1單抗Pembrolizumab（10mg/kg, Q2W）治療。結(jié)果顯示改抡，dMMR組和pMMR組的ORR分別為40%和0矢炼，而兩組的DCR分別為90%和11%，均具有顯著差異阿纤；dMMR組的中位PFS和OS均未達到句灌，而pMMR組的中位PFS和OS分別為2.2月（HR，0.103; 95%CI欠拾，0.029-0.373, p<0.001）和5.0月（HR胰锌，0.216; 95%CI，0.047-1.1藐窄，p=0.02）资昧。
（3）幫助篩選Lynch綜合征
Lynch綜合征，既往亦稱HNPCC荆忍，是一種常染色體顯性遺傳病格带，由于MMR基因發(fā)生胚系突變所致撤缴，約占所有CRC的3%-5%。Lynch綜合征最突出的特點之一是攜帶者本人或家族成員可發(fā)生CRC及其他多種Lynch相關(guān)腫瘤叽唱，包括子宮內(nèi)膜癌屈呕、卵巢癌、泌尿系腫瘤棺亭、胃癌和小腸癌等虎眨，其中CRC和子宮內(nèi)膜癌最為多見。攜帶者終身患CRC和子宮內(nèi)膜癌的風險分別為80%和20%-60%镶摘。而且攜帶者發(fā)生CRC或其他Lynch相關(guān)腫瘤的年齡較輕嗽桩，結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌平均診斷年齡分別約為45歲和46歲，顯著早于普通人群凄敢。
Lynch綜合征的篩選對患者本人有非常重要的意義碌冶。首先，通過積極的腸鏡隨訪贡未，Lynch綜合征患者第二原發(fā)CRC發(fā)病率及死亡率顯著降低种樱；其次，Lynch綜合征攜帶者發(fā)生CRC的時間顯著短于散發(fā)性CRC俊卤，因此腸鏡的復查頻率（每1-2年一次）要顯著高于散發(fā)性CRC患者嫩挤；第三，可指導手術(shù)治療方案的制定消恍，例如對Lynch綜合征患者行預防性全結(jié)腸切除或?qū)ν瓿缮蟮膵D女考慮行預防性的子宮和雙附件切除岂昭。
同時，Lynch綜合征的篩選對患者家屬成員亦非常重要狠怨。確診Lynch綜合征能夠指導患者家屬接受Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的篩查约啊，降低其發(fā)病率和死亡率。同時佣赖，由于Lynch綜合征攜帶者CRC的發(fā)病年齡顯著早于普通人群恰矩，因此接受腸鏡篩查的初次年齡需提前至20-25歲。
總之憎蛤，MSI檢測對于CRC患者的預后判斷和治療指導具有重要意義外傅，如條件允許，所有CRC患者均應(yīng)進行MSI檢測俩檬。同時萎胰，對于可疑的患者，均應(yīng)進行MSI檢測棚辽，以幫助Lynch綜合征的篩查技竟，從而對確診的Lynch綜合征患者及其家屬進行早期相關(guān)干預。
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彭 慧
副教授屈藐、副主任醫(yī)師榔组、外科學博士熙尉、碩士研究生導師
中山大學附屬第六醫(yī)院肛腸外科副主任
肛腸精益塾-群主
【社會兼職】
中國中西醫(yī)結(jié)合學會大腸肛門病專業(yè)委員會青年委員兼秘書
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸專業(yè)委員會醫(yī)師考核分會副主任委員
世界中聯(lián)肛腸病專業(yè)委員第三屆理事會理事
中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會委員
中國醫(yī)師協(xié)會結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會第一屆經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)專業(yè)委員會（學組）委員
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會TEM（經(jīng)肛直腸微創(chuàng)外科）學組委員
廣東省中醫(yī)藥學會肛腸專業(yè)委員會常委
廣東省醫(yī)師協(xié)會胃腸外科學醫(yī)師工作委員會委員
廣東省臨床醫(yī)學學會華南名醫(yī)聯(lián)盟醫(yī)學專家會員
European Journal of Gastroenterology & Hepatology
Techniques in coloproctology ? ?審稿專家
【醫(yī)療特長】
主攻肛腸良惡性疾病的診斷與治療，擅長盆底疾患搓扯、頑固性便秘骡尽、復雜性肛瘺、痔擅编、肛裂及結(jié)、直腸良惡性腫瘤的診治箫踩。
