非小細胞肺癌（NSCLC）間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑的發(fā)展迅速美旧。但是對于大多數(shù)患者來說ALK抑制劑耐藥是仍需要解決的重要問題凡简。
ALK成為NSCL治療靶點
2007年第一次報道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排呀闻。不吸煙或少吸煙的化借、年輕、腺癌型NSCLC患者中常見ALK突變捡多。
盡管所有的融合基因都包含ALK絡氨酸激酶蓖康，棘皮動物微管相關類蛋白4（EML4）-ALK融合是最常見的突變基因铐炫。ALK融合蛋白對腫瘤細胞生長和生存的信號通路起促進作用。
發(fā)現(xiàn)NSCLC中存在ALK融合基因4年后蒜焊，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了第一個ALK抑制劑克唑替尼（crizotinib）倒信。目前正在開發(fā)第二代和第三代ALK抑制劑。
第一代ALK抑制劑
克唑替尼是第一代ALK抑制劑泳梆，還能治療有MET突變和ROS1突變的腫瘤鳖悠。2個3期臨床試驗結果顯示，克唑替尼的總有效率（ORR）顯著高于化療組优妙〕俗郏克唑替尼組的ORR分別為65%和74%，培美曲塞或多西他賽組的ORR為20%套硼，培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑組的ORR為45%卡辰，都是P＜0.001。
2個試驗中克唑替尼組的無進展生存時間（PFS）分別為7.7個月和10.9個月邪意，培美曲塞或多西他賽組的PFS為3.0個月九妈，培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑組的PFS為7.0個月，都是P＜0.001抄罕。
然而允蚣，2個試驗中克唑替尼組和化療組的總生存時間（OS）上無顯著差異于颖。這可能與疾病進展或出現(xiàn)耐藥后交叉治療有關呆贿。
克唑替尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉移缺乏效果。在克唑替尼治療期間有20%的患者出現(xiàn)CNS轉移森渐。另外做入，出現(xiàn)了早期試驗中沒有過的嚴重不良事件（AEs）。例如多形性紅斑同衣、急性間質性肺病竟块、腎血細胞增多（renal polycytosis ）、接觸性食管炎（contact esophagitis）耐齐、腎小球濾過率降低浪秘、過敏等。
與所有的靶向治療藥物一樣埠况，克唑替尼最大的問題是藥物耐藥耸携。由于多種已知機制，治療1年內一般會出現(xiàn)克唑替尼繼發(fā)性耐藥辕翰。盡管有ALK抑制劑持續(xù)作用夺衍，但是酶主要區(qū)域內可能會發(fā)生ALK基因擴增或突變∠裁活化其他信號通路的組成部分沟沙，如EGFR河劝、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等矛紫，都可以克服ALK抑制劑赎瞎、提供可替代的致癌驅動因子。
第二代ALK抑制劑：Ceritinib
為解決克唑替尼耐藥問題颊咬，研究者開發(fā)了更有效的ALK抑制劑煎娇。第二代ALK抑制劑叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批準贪染。其他第二代和第三代ALK抑制劑正在評估當中缓呛。
Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以應對多個與耐藥相關基因突變杭隙，如Leu1196Met哟绊、Gly1269Ala、Ile1171Thr痰憎、Ser1206Tyr等票髓。3期臨床試驗ASCEND-5試驗結果顯示（NCT01828112）ceritinib確實可以克服克唑替尼耐藥。
國際铣耘、多中心洽沟、開放性、隨機臨床試驗納入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治療或化療藥物（培美曲塞或多西他賽）治療蜗细。所有入組患者是化療或克唑替尼治療后進展的患者裆操。如果化療期間出現(xiàn)疾病進展允許交叉到ceritinib組接受治療。
治療結果顯示ceritinib組的總有效率（ORR）顯著高于化療組炉媒，39.1% vs 6.9%踪区。疾病控制率（DCR）為ceritinib組76.5%、化療組36.2%吊骤。
中位隨訪時間16.5個月內缎岗，ceritinib組的無進展生存時間（PFS）顯著長于化療組，5.4個月 vs 1.6個月白粉。
試驗中期分析時總生存時間（OS）尚未達到传泊，ceritinib組有42%、化療組有43%的患者死亡鸭巴，P=0.50眷细。
年齡、性別奕扣、種族薪鹦、體力評分、疾病負擔、吸煙史池磁、既往對克唑替尼的反應等的亞組分析都有利于ceritinib組奔害。入組時有腦轉移患者比例分別為57%和59%，接受治療后ceritinib組的PFS較化療組有改善地熄。提示ceritinib對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有活性华临。
安全性方面，胃腸道（GI）毒性發(fā)生率ceritinib組高于化療組端考，如腹瀉（72%）雅潭、惡心（66%）、嘔吐（52%）却特。盡管存在較高的胃腸道毒性扶供，但是由于不良事件停用ceritinib的發(fā)生率只有10%。
中位癥狀惡化時間ceritinib組為18.0個月裂明、化療組為4.4個月椿浓。問卷調查數(shù)據(jù)結果顯示，疼痛闽晦、呼吸困難扳碍、咳嗽等的綜合得分方面兩組相同。而呼吸困難仙蛉、咳嗽笋敞、口瘡、吞咽困難荠瘪、外周神經(jīng)病變夯巷、脫發(fā)、胸痛等個體得分方面有利于ceritinib巧还。研究者認為由于仍留在化療組患者數(shù)量少鞭莽，問卷調查分析結果不能說明什么坊秸。
耐藥
ASCEND-5試驗結果顯示麸祷，ceritinib組的中位治療反應時間為6.9個月、化療組為8.3個月褒搔。研究者認為有克唑替尼耐藥患者的中位治療反應時間為6.9-10個月阶牍。
早期的研究結果顯示，alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制劑對克唑替尼耐藥的腫瘤有效星瘾。但是沒有評估ceritinib耐藥腫瘤中應用效果走孽。另一種ALK抑制劑ensartinib也在做試驗評估效果。
結論
ASCEND-5試驗確立了第二代ALK抑制劑ceritinib是克唑替尼耐藥患者的標準治療方案地位琳状。另外磕瓷，有試驗結果顯示alectinib一線治療時的效果和耐受性好于克唑替尼。綜合考慮這些試驗，新診斷困食、ALK陽性的NSCLC患者應使用第二代ALK抑制劑治療边翁。
目前，進行中的臨床試驗評估ceritinib或alectinib一線治療后的方案硕盹。
參考文獻
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