文章標題: 泛癌癥分析將乳酸代謝的新見解納入免疫治療反應預測和生存預測
PMID: 38664705
數(shù)據(jù)分析流程：
主要內(nèi)容：
（一）乳酸代謝（LM）上調(diào)與免疫治療耐藥性有關
該研究旨在探究乳酸代謝（LM）與免疫治療反應之間的關系。作者收集了兩個免疫治療相關的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)集痹栖，并通過特定的基因集變異分析來計算細胞的LM評分祥楣。在排除無惡性細胞的患者后，分析了黑色素瘤患者中的非應答者和治療前患者耍铜，發(fā)現(xiàn)LM水平升高的惡性細胞在非應答者中更常見越妈，且這種現(xiàn)象在另一個基底細胞癌的免疫治療數(shù)據(jù)集中也得到了驗證错沃。最終得出結論：LM與免疫治療的耐藥性有關栅组。
（二）通過泛癌單細胞RNA測序隊列建立LM.SIG
作者通過分析泛癌單細胞RNA測序數(shù)據(jù)來建立一個名為LM.SIG的基因特征集，用于表征腫瘤的上皮-間質(zhì)轉化（LM）浸潤情況捎废，從而幫助預測免疫治療的效果笑窜。作者通過Spearman相關性分析和基因表達篩選，確定了與LM正相關的基因登疗，并進一步通過功能富集分析揭示了這些基因在乳酸代謝排截、腫瘤發(fā)生以及免疫活性等方面的作用。最終得到的LM.SIG包含84個基因辐益，這些基因在腫瘤微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮重要作用断傲。
（三）基于泛癌TCGA隊列的LM.SIG免疫圖譜
隨后作者探究了LM.SIG評分與免疫抑制之間的關系。作者通過GSVA分析計算了LM.SIG評分智政，并分析了其與75個免疫相關基因的表達认罩、免疫細胞浸潤以及免疫抑制通路的關聯(lián)。結果顯示续捂，LM.SIG評分高的腫瘤中抗腫瘤免疫細胞浸潤減少垦垂，且某些免疫抑制通路上調(diào)。此外牙瓢，作者還結合腫瘤突變負荷（TMB）對患者進行分組分析劫拗，發(fā)現(xiàn)不同亞組之間的抗腫瘤免疫能力存在顯著差異》耍總體而言页慷，LM.SIG評分較低的患者表現(xiàn)出更強的抗腫瘤免疫反應，這為免疫治療效果的預測提供了潛在的生物標志物。
（四）基于LM.SIG的免疫治療反應預測
作者旨在驗證LM.SIG是否能夠預測免疫治療的反應酒繁。作者將多個免疫治療隊列分為訓練集滓彰、驗證集和測試集，使用多種機器學習方法訓練模型州袒，并通過交叉驗證和AUC值評估模型性能揭绑。結果顯示，基于LM.SIG的Na?ve Bayes模型在預測免疫治療反應方面表現(xiàn)最佳郎哭，且在不同數(shù)據(jù)集中具有較好的穩(wěn)定性和泛化能力洗做。進一步的生存分析和與其他已發(fā)表預測標志物的比較表明，LM.SIG是一個有效的彰居、具有臨床應用潛力的免疫治療反應預測工具。
（五）基于LM.SIG的生存預后
旨在利用LM.SIG開發(fā)一個泛癌生存預后模型撰筷。作者評估了多種生存模型陈惰，并通過訓練集和驗證集來優(yōu)化和驗證模型性能。結果顯示毕籽，MTLR_GA模型表現(xiàn)最佳抬闯，其基于10個核心基因計算患者的風險評分。進一步的分析表明关筒，高風險評分與較差的總生存期相關溶握，這表明LM.SIG相關的預后模型在泛癌數(shù)據(jù)集中具有作為預測工具的潛力。
（六）基于LM.SIG的潛在治療靶點的CRISPR研究
作者旨在利用LM.SIG在泛癌患者中篩選潛在的治療靶點蒸播。作者通過分析CRISPR數(shù)據(jù)集睡榆，篩選出與免疫耐藥相關的基因，并發(fā)現(xiàn)LM.SIG包含大量這樣的基因袍榆。進一步的研究發(fā)現(xiàn)胀屿，LDHA作為LM.SIG中的一個核心基因，在多種癌癥中表達上調(diào)包雀，并且與免疫治療反應和預后相關宿崭，表明其可能是一個重要的治療靶點。
（七）LDHA缺乏增強了胰腺癌的抗腫瘤免疫和免疫治療反應
旨在驗證LDHA在胰腺癌免疫治療中的作用才写。作者通過敲低LDHA葡兑，觀察其對胰腺癌類器官（PDOs）的乳酸水平、生長速率以及免疫細胞功能的影響赞草。結果顯示讹堤，LDHA的缺乏不僅抑制了腫瘤的生長和乳酸產(chǎn)生，還增強了CD8+ T細胞的抗腫瘤活性和增殖能力房资，同時促使巨噬細胞從促腫瘤的M2型向抗腫瘤的M1型轉變蜕劝。此外，在小鼠模型中，LDHA敲低與抗PD1治療聯(lián)合使用時岖沛，表現(xiàn)出更顯著的腫瘤抑制效果暑始。這些發(fā)現(xiàn)表明，LDHA是一個潛在的免疫治療靶點婴削，其低表達可能有助于提高胰腺癌免疫治療的療效廊镜。
總結
方法：基因集評分+泛癌單細胞+免疫治療隊列+機器學習+細胞共培養(yǎng)+體內(nèi)外實驗
#泛癌單細胞? #機器學習? #免疫治療? #空間轉錄組
