對(duì)話Gustavo Rohde教授——組織病理學(xué)AI診斷應(yīng)用專家

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-12-14 14:04?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

對(duì)話Gustavo Rohde——美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程和電子與計(jì)算機(jī)工程教授

Interview by Jonathon Tunstall

BIOSKETCH：Gustavo Rohde是美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程和電子與計(jì)算機(jī)工程教授，他負(fù)責(zé)圖像和數(shù)據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室（imagedatascience.com）。他分別于1999年和2001年在Vanderbilt大學(xué)獲得物理學(xué)和數(shù)學(xué)學(xué)士學(xué)位以及工程學(xué)碩士學(xué)位膏潮。2005年獲美國(guó)馬里蘭大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)與科學(xué)計(jì)算博士學(xué)位。他在生物醫(yī)學(xué)成像祟同、信號(hào)和圖像分析、應(yīng)用數(shù)學(xué)理疙、計(jì)算生物學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域發(fā)表了超過(guò)100篇同行評(píng)審論文晕城。他曾擔(dān)任IEEE圖像處理學(xué)報(bào)、IEEE信號(hào)處理快報(bào)窖贤、IEEE生物醫(yī)學(xué)與健康信息學(xué)雜志砖顷、BMC生物信息學(xué)雜志和Cytometry A journals的編委會(huì)成員。他目前是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院生物數(shù)據(jù)管理與分析（BDMA）研究組的正式成員赃梧。Rohde博士曾擔(dān)任2021年IEEE國(guó)際生物醫(yī)學(xué)圖像研討會(huì)（ISBI）的項(xiàng)目聯(lián)合主席滤蝠。

JT –Rohde教授，您是一名計(jì)算病理學(xué)家授嘀。您在職業(yè)生涯的哪個(gè)階段接觸到了數(shù)字病理學(xué)領(lǐng)域物咳？這是您偶然發(fā)現(xiàn)的，還是您早就對(duì)成像技術(shù)感興趣了蹄皱？

GR—大概在10到15年前览闰，當(dāng)我第一次以教授的身份加入學(xué)術(shù)界時(shí)，很明顯數(shù)字病理學(xué)是一個(gè)新的領(lǐng)域夯接，它是通過(guò)引入硬件（如全切片成像）而出現(xiàn)的焕济。很明顯，這是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域盔几，像我們這樣的人有機(jī)會(huì)通過(guò)數(shù)學(xué)和建模在數(shù)字圖像分析技術(shù)的應(yīng)用上做出貢獻(xiàn)晴弃，特別是在癌癥領(lǐng)域。隨著全切片成像技術(shù)的引入逊拍，許多病理學(xué)部門意識(shí)到未來(lái)是數(shù)字化的上鞠。越來(lái)越多的病理學(xué)家愿意冒險(xiǎn)，進(jìn)入這個(gè)世界芯丧，看看數(shù)字圖像分析能為他們的領(lǐng)域做出什么貢獻(xiàn)芍阎。我開(kāi)始思考“我們?nèi)绾螐乃麄兊慕嵌葋?lái)改善事情”，我接觸的人越多缨恒，就越清楚需要做出重要的貢獻(xiàn)谴咸。

JT –您是否偶然發(fā)現(xiàn)某個(gè)特定的掃描平臺(tái)或應(yīng)用程序激發(fā)了你的興趣？

GR–當(dāng)時(shí)骗露，我在匹茲堡岭佳，我們與匹茲堡醫(yī)學(xué)中心有合作。當(dāng)時(shí)萧锉，他們與通用電氣（GE）建立了合作關(guān)系珊随，成立了一家名為Omnyx的公司，但當(dāng)時(shí)已經(jīng)有了Aperio等其他公司的數(shù)字掃描儀。我們和病理科的幾個(gè)人有合作叶洞，我們一起寫(xiě)了幾篇論文鲫凶。

JT–所以你看到了這個(gè)新的數(shù)字成像領(lǐng)域和計(jì)算機(jī)分析方面的契合。最初在圖像分析或數(shù)據(jù)管理方面是否存在重疊衩辟？

GR–我在培訓(xùn)中的興趣是對(duì)圖像數(shù)據(jù)中描述的內(nèi)容進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模和數(shù)學(xué)建拿牛。現(xiàn)在病理學(xué)的分辨率越來(lái)越高惭婿，可以看到單個(gè)細(xì)胞不恭，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及組織結(jié)構(gòu)。您可以兩全其美财饥，但也可以獲得大量數(shù)據(jù)换吧。我意識(shí)到，經(jīng)過(guò)15年甚至20年的進(jìn)步钥星，我們做出了很多貢獻(xiàn)沾瓦，其中很多都是我們所說(shuō)的工作流程改進(jìn)。例如谦炒，能夠以高分辨率數(shù)字化全切片贯莺，能夠以輕松的方式遠(yuǎn)程存儲(chǔ)和檢索。這些進(jìn)步促進(jìn)了病理學(xué)家工作流程的改進(jìn)宁改。如果他們想在家里看一些東西缕探，或者想從街對(duì)面或全國(guó)各地的同事那里獲得第二意見(jiàn)，現(xiàn)在需要的時(shí)間都差不多还蹲。有很多這樣的改進(jìn)爹耗，我廣義地稱之為工作流程，但與此同時(shí)谜喊，我看著這個(gè)領(lǐng)域潭兽，會(huì)說(shuō)，“我所在領(lǐng)域最大的問(wèn)題是什么斗遏？”這與我們?nèi)绾卧谟布截浴⒊上窦夹g(shù)、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)诵次、數(shù)據(jù)傳輸账蓉、計(jì)算和數(shù)學(xué)建模方面利用這些貢獻(xiàn)有關(guān)。我們?cè)鯓硬拍馨堰@些事情放在一起來(lái)做以下兩件事逾一？

第一件事是改進(jìn)數(shù)字病理學(xué)背后的科學(xué)剔猿，建立對(duì)不同惡性腫瘤中細(xì)胞和組織組成的科學(xué)理解，無(wú)論它們是否是癌癥嬉荆。據(jù)我所知，病理學(xué)（請(qǐng)?jiān)试S我澄清一下酷含，我不是病理學(xué)家）受到病理學(xué)家日常使用的許多信息沒(méi)有以嚴(yán)格科學(xué)的方式收集的影響鄙早。這是一種格式塔方法汪茧，例如，有些病理學(xué)家喜歡在高倍鏡下操作限番，有些喜歡在低倍鏡下操作舱污，有些人更重視計(jì)數(shù)細(xì)胞，有些人則更重視其他方面弥虐。我并不是說(shuō)這是一門糟糕的科學(xué)扩灯，只是說(shuō)，通過(guò)提供更可靠霜瘪、更可驗(yàn)證珠插、更定量的測(cè)量方法，可能會(huì)有機(jī)會(huì)改進(jìn)病理學(xué)背后的科學(xué)颖对。

第二件事是捻撑，我們?nèi)绾卫眠@些改進(jìn)的理解來(lái)做更好的診斷，給出更準(zhǔn)確的預(yù)后缤底，了解何時(shí)給予哪些患者何種治療顾患，從而從廣義上改善患者護(hù)理？

這兩件事結(jié)合在一起个唧，為像我這樣的人提供了一個(gè)為這個(gè)領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)的機(jī)會(huì)江解。

JT -也許我們可以說(shuō)，在病理學(xué)數(shù)字化的世界里徙歼，您的數(shù)學(xué)建模專業(yè)已經(jīng)成為該領(lǐng)域的主要分支犁河。也就是說(shuō)，如果我們認(rèn)為病理學(xué)的核心組成部分是一張圖像鲁沥，我們對(duì)這張圖像進(jìn)行分析呼股，無(wú)論是用人腦尋找模式，還是用某種計(jì)算機(jī)算法做同樣的事情画恰。我們可以這樣認(rèn)為彭谁，病理學(xué)的最新進(jìn)展并不是由對(duì)生物學(xué)理解的增強(qiáng)所引領(lǐng)的，更多的是由一系列基于計(jì)算機(jī)的技術(shù)（如圖像處理允扇、數(shù)據(jù)管理缠局、網(wǎng)絡(luò)和圖像分析）的同時(shí)快速發(fā)展所導(dǎo)致的。

GR–這從來(lái)不是一個(gè)參數(shù)的問(wèn)題考润。數(shù)學(xué)建模是必需的狭园，但從了解生物學(xué)及生物物理學(xué)，哪些分子糊治、哪些蛋白質(zhì)對(duì)成像和靶向很重要等方面出發(fā)唱矛，一系列其他參數(shù)也是必需的。我們需要知道這些因素在良性和惡性腫瘤之間的區(qū)別。這種理解必須是方程式的一部分绎谦，一旦你有了一些假設(shè)管闷、一些目標(biāo)、一些靶點(diǎn)窃肠，那么你就必須考慮什么是合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)包个。一旦你知道你是想測(cè)量染色質(zhì)還是肌動(dòng)蛋白，微管蛋白冤留，微管還是線粒體碧囊。一旦你有了這種理解，那么下一個(gè)問(wèn)題是纤怒，什么是合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)?我們用哪種染色劑??合適的制備方法是什么糯而？然后你再問(wèn)我們需要什么硬件??我們可以使用什么成像技術(shù)來(lái)獲取所需的信息??把所有這些放在一起，生物學(xué)肪跋，成像物理學(xué)歧蒋，以及對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行數(shù)學(xué)建模的技術(shù)。把所有這些放在一起州既，我們可能會(huì)看到科學(xué)理解的真正進(jìn)步谜洽，轉(zhuǎn)化為患者護(hù)理的改進(jìn)。

JT–您認(rèn)為準(zhǔn)備工作的標(biāo)準(zhǔn)化是我們目前面臨的最大挑戰(zhàn)之一嗎吴叶？

GR–是的阐虚。當(dāng)然，我們已經(jīng)處理了來(lái)自不同中心的大量數(shù)據(jù)蚌卤。即使在同一個(gè)中心实束，你有時(shí)也會(huì)看到每個(gè)月的變化。也許是人員的變化逊彭，或者是基本的日常準(zhǔn)備方法的變化咸灿。即使是H&E染色有時(shí)也需要正常化侮叮，對(duì)于我這個(gè)領(lǐng)域的工作人員來(lái)說(shuō)避矢，這可能是一個(gè)核心問(wèn)題；如何規(guī)范多幅圖像的強(qiáng)度囊榜？這是圖像分析的核心問(wèn)題审胸。如果我們從基本原理上理解數(shù)據(jù)的來(lái)源卸勺，就可以用數(shù)字方式完成砂沛。這也可以通過(guò)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，但我們要如何實(shí)現(xiàn)呢?我認(rèn)為基礎(chǔ)理解碍庵、基礎(chǔ)科學(xué)將為我們奠定基礎(chǔ)。我們需要確定我們需要收集的最重要、最合適的數(shù)據(jù)是什么富稻，如何測(cè)量這些數(shù)據(jù)，以及如何以一種更容易校準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的系統(tǒng)方式進(jìn)行測(cè)量。

JT–您是否在工作中使用過(guò)任何商業(yè)軟件包或杠，或者您是否對(duì)這些軟件包進(jìn)行了評(píng)估哪怔，以了解它們?cè)谀承?biāo)準(zhǔn)下的表現(xiàn)？

GR -我們和匹茲堡的研究人員做了一項(xiàng)研究向抢，我們研究了一個(gè)癌癥分級(jí)軟件包认境，考察了該軟件包給出正確分級(jí)的能力。我們的問(wèn)題是挟鸠，我們的問(wèn)題是叉信，在基本成像參數(shù)方面，它的穩(wěn)定性和可靠性如何艘希？我們已經(jīng)知道硼身，在一些掃描儀器中，根據(jù)一天中不同的時(shí)間覆享，光照會(huì)有變化佳遂。例如，如果你在早晨掃描一張圖像撒顿，而機(jī)器處于某個(gè)溫度丑罪，并且有一段時(shí)間沒(méi)有使用，那么你會(huì)得到一定的照度和強(qiáng)度分布核蘸。然而巍糯，如果您在機(jī)器預(yù)熱并已使用數(shù)小時(shí)的當(dāng)天晚些時(shí)候掃描圖像，則會(huì)得到不同類型的強(qiáng)度分布客扎。這通常是肉眼幾乎察覺(jué)不到的祟峦，但我們?cè)噲D看看這個(gè)軟件包在圖像強(qiáng)度、亮度徙鱼、對(duì)比度等微小變化方面有多穩(wěn)定宅楞。結(jié)果并不樂(lè)觀针姿。相同制劑的分析存在很大差異。

JT—所以像溫度和環(huán)境光這樣的變量實(shí)際上會(huì)影響圖像分析包的輸出?

GR–可能是的厌衙，如果照明燈沒(méi)有完全校準(zhǔn)距淫，可能會(huì)產(chǎn)生影響。正如許多其他因素一樣婶希，如樣品制備慕匠、技術(shù)人員與其他人員的對(duì)比舞竿。其中幾個(gè)因素可能會(huì)導(dǎo)致組織制劑外觀的微小變化，事實(shí)證明，我們作為一個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用了一段時(shí)間的許多算法玩荠，如果你仔細(xì)研究它們枚冗，會(huì)顯示出相關(guān)的巨大變化围俘。我認(rèn)為我們有大量工作要做羹呵，因?yàn)槲覀儽仨毚蠓纳七@種情況。

JT–是的瓷们，我明白了业栅，減少變量。我必須承認(rèn)谬晕，我以前從未考慮過(guò)圖像分析包的輸出可能會(huì)受到環(huán)境影響碘裕。

GR—我認(rèn)為從學(xué)術(shù)的角度來(lái)看，當(dāng)發(fā)表一篇論文時(shí)固蚤，越來(lái)越多的人會(huì)要求在發(fā)表之前進(jìn)行這種基本的理智檢查娘汞。

JT -我們現(xiàn)在也看到一些相當(dāng)優(yōu)秀的開(kāi)源圖像分析應(yīng)用程序正在出現(xiàn)。你會(huì)考慮在你的日常研究中使用這些軟件包嗎?

我知道其中一些夕玩，但由于我們是經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的工程師你弦，我們都有自己喜歡的技術(shù)來(lái)分割細(xì)胞，從像素強(qiáng)度中提取數(shù)字特征燎孟，我們有自己的建模技術(shù)禽作。這是我們的工作，我們只使用我們最了解的東西揩页。有些人已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域工作了20多年旷偿，所以在某些方面，我們還沒(méi)有看到更廣泛的開(kāi)源數(shù)字圖像病理學(xué)環(huán)境爆侣，這是令人驚訝的萍程。當(dāng)然，圖像分析領(lǐng)域一直不乏開(kāi)源編程環(huán)境兔仰，如Python茫负、Matlab等。然而乎赴，對(duì)于我們這樣的人忍法，工程師潮尝，數(shù)學(xué)家來(lái)說(shuō)，所有這些開(kāi)源應(yīng)用程序都已經(jīng)存在了饿序，在GitHub或類似程序中找到一些等效的代碼下載并運(yùn)行通常只需要幾個(gè)小時(shí)或幾天的時(shí)間勉失。考慮到這一點(diǎn)原探，我認(rèn)為這些開(kāi)源軟件包在某種意義上已經(jīng)過(guò)時(shí)了乱凿，但我們都堅(jiān)持自己的方法。

JT—您是否有專門研究的特定腫瘤類型或組織類型咽弦，也許有靶向療法?

GR–是的告匠，事實(shí)上，我們每天都會(huì)問(wèn)的問(wèn)題是离唬，什么樣的貢獻(xiàn)是最基本的，你可以用它來(lái)做基礎(chǔ)科學(xué)划鸽，并能持續(xù)下去输莺？我們能做出什么貢獻(xiàn)，而這些貢獻(xiàn)不會(huì)曇花一現(xiàn)裸诽，十年后仍然有用和相關(guān)嫂用？從這個(gè)角度來(lái)看，我們觀察細(xì)胞丈冬，想知道哪些信息可以很容易地提取出來(lái)嘱函？它對(duì)不同類型的癌癥有幫助嗎？之前有證據(jù)表明這是一條卓有成效的道路嗎埂蕊？出于這些原因往弓，我們決定專注于尋找從數(shù)字病理圖像中測(cè)量和量化核結(jié)構(gòu)信息的方法。我們寫(xiě)了一系列關(guān)于各種癌癥的論文蓄氧，包括黑素瘤函似，肺癌，甲狀腺癌喉童，肝癌撇寞，乳腺癌等。這是因?yàn)槎嗄陙?lái)堂氯，通過(guò)與真正的病理學(xué)家的合作蔑担，我們已經(jīng)意識(shí)到從組織圖像中提取的最確定的特征之一是細(xì)胞核，并且有許多染色質(zhì)咽白，它們是核結(jié)構(gòu)啤握、染色質(zhì)密度、核形態(tài)等特有的局扶，我們做了幾年的一個(gè)項(xiàng)目恨统，寫(xiě)了一系列的論文叁扫，就是：我們?nèi)绾握_地模擬細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)分布的信息內(nèi)容，就像在這些不同類型的成像染色中描述的那樣畜埋？我們?cè)鯓硬拍芙⒄嬲哪Ｐ桶褋?lái)自不同掃描儀莫绣，不同中心，甚至不同癌癥類型的數(shù)據(jù)整合在一起呢悠鞍？我們可以問(wèn)這樣的問(wèn)題：A型惡性腫瘤的分布情況如何对室，它與B型癌癥有什么關(guān)系？我們知道咖祭，在這方面已經(jīng)做了很多工作掩宜，這些都不是新問(wèn)題，但在過(guò)去么翰，人們主要關(guān)注于測(cè)量某些獨(dú)立的屬性牺汤，這些屬性本身在物理上是非常穩(wěn)定的，但并沒(méi)有提供一個(gè)完整的視角來(lái)了解細(xì)胞核中發(fā)生了什么浩嫌。

JT -我的理解是檐迟，細(xì)胞核的大小和體積是區(qū)分癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞的關(guān)鍵參數(shù)。我想你的意思是码耐，還有很多其他的核參數(shù)我們也應(yīng)該考慮進(jìn)去追迟？

GR–是的，但問(wèn)題是哪些參數(shù)以及如何組合它們骚腥？很久以前敦间，人們就意識(shí)到，在試圖區(qū)分一種癌癥的良性和惡性或侵襲性時(shí)束铭，像核面積這樣的單一參數(shù)可能只能提供少量的辨別能力廓块。然后人們意識(shí)到，如果你加入第二個(gè)參數(shù)契沫，比如核周長(zhǎng)剿骨，你就可以得到改進(jìn)。當(dāng)然埠褪，您可以添加其他參數(shù)以獲得進(jìn)一步的優(yōu)化浓利。在這一點(diǎn)上你必須思考，結(jié)合這些不同的參數(shù)意味著什么钞速，例如贷掖，面積以平方米為單位，周長(zhǎng)以米為單位渴语？如果你看看物理學(xué)的世界苹威，人們什么時(shí)候會(huì)這樣做？這有什么意義驾凶？我們需要回答這些基本問(wèn)題牙甫，然后使用這些知識(shí)來(lái)描述整個(gè)細(xì)胞核掷酗。這意味著不要只使用單一的特征，而是使用整個(gè)像素信息窟哺，這樣你就不會(huì)遺漏任何東西泻轰。你怎樣才能以一種自洽的方式吸收所有的特征信息，并使其具有物理意義且轨？我們?cè)鯓硬拍茏龅郊饶芎臀锢韺W(xué)家交談浮声，又能向病理學(xué)家解釋，同時(shí)又能捕捉到所有可以用于統(tǒng)計(jì)回歸的信息呢旋奢？

這就是我想說(shuō)的泳挥，找到基本的方法把它變成一門科學(xué)。如果我們能做出貢獻(xiàn)至朗，這還有待觀察屉符，但也許這將是一個(gè)有用的貢獻(xiàn)。核形態(tài)學(xué)在病理學(xué)中有著非常深厚的傳統(tǒng)锹引，我們認(rèn)為這將是一個(gè)很好的開(kāi)始目標(biāo)筑煮。一旦你弄明白了這些基本原理，你就可以運(yùn)用同樣的技術(shù)來(lái)問(wèn)線粒體與細(xì)胞的能量學(xué)有什么關(guān)系粤蝎？我們必須記住，當(dāng)涉及到圖像分析時(shí)袋马，我們是在處理大量信息初澎。即使從單個(gè)細(xì)胞核的圖像中，你也可以得到100×100像素分布虑凛。這是非常大的信息量碑宴，你必須弄清楚如何科學(xué)地對(duì)待它。

JT -我認(rèn)為生物系統(tǒng)是完全異質(zhì)的桑谍、不可預(yù)測(cè)的延柠，而你卻試圖將物理和數(shù)學(xué)等理性科學(xué)應(yīng)用于這些高度可變的生物系統(tǒng)。你如何以一種合乎邏輯的锣披、可驗(yàn)證的贞间、可重復(fù)的方式為生物異質(zhì)性建模？

GR -對(duì)雹仿，這是下一個(gè)層次的問(wèn)題增热。一旦你確定了要測(cè)量什么，以及如何以科學(xué)的方式測(cè)量這些參數(shù)胧辽，你還需要考慮如何正確地描述生物異質(zhì)性峻仇。如果你觀察一個(gè)腫瘤，你會(huì)看到數(shù)千甚至數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞邑商，尤其是全切片成像摄咆。從生物學(xué)上你也知道凡蚜，即使是在惡性組織中，也不是所有細(xì)胞都會(huì)表現(xiàn)出你所尋找的癌癥表型吭从。你知道背景中存在生物異質(zhì)性朝蜘，但你如何建立數(shù)學(xué)模型呢？這個(gè)問(wèn)題與統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域也有重疊影锈，什么是適當(dāng)?shù)闹丿B呢芹务？該領(lǐng)域的適當(dāng)建模是什么？有很多基本的問(wèn)題要問(wèn)鸭廷，還有很多我們?nèi)匀粺o(wú)法回答枣抱。人們做了很多工作，他們應(yīng)用了很多技術(shù)辆床，但如果你問(wèn)不同的人佳晶，標(biāo)準(zhǔn)是什么？做這些事情的科學(xué)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法是什么讼载？你會(huì)得到太多不同的答案轿秧。這就是為什么我說(shuō)要建立學(xué)科的基礎(chǔ)。為了了解要采用哪種模型咨堤，我們需要問(wèn)菇篡，這個(gè)分子的亞細(xì)胞定位在良性和惡性之間有什么區(qū)別？不同類型細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)有什么不同一喘？如何測(cè)量它們驱还？哪些實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可以標(biāo)準(zhǔn)化，如何用足夠高的分辨率測(cè)量這些技術(shù)凸克？如何提取正確的像素信息议蟆？如何對(duì)組織中的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性進(jìn)行建模？為了建立一個(gè)基礎(chǔ)萎战，建立一個(gè)普遍接受的方法來(lái)建立這個(gè)領(lǐng)域咐容，有很多問(wèn)題需要回答。

JT–您是否在使用機(jī)器學(xué)習(xí)原理來(lái)幫助改進(jìn)建模和更好地理解這個(gè)過(guò)程蚂维？

GR -部分是戳粒。這是一個(gè)艱難的領(lǐng)域，因?yàn)橛泻芏嗳嗽噲D用機(jī)器學(xué)習(xí)方法提供不同的進(jìn)步虫啥。而且享郊，在我看來(lái)，這些機(jī)器學(xué)習(xí)方法往往會(huì)繞過(guò)我們一直在討論的科學(xué)基礎(chǔ)孝鹊。弄清楚該研究哪些分子炊琉，如何測(cè)量正確的東西，如何對(duì)待生物異質(zhì)性，如何用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)方法對(duì)這些參數(shù)建模苔咪。就我個(gè)人而言锰悼，我認(rèn)為這是一種被誤導(dǎo)的方法。已經(jīng)做了很多工作团赏。很多人直接獲取像素強(qiáng)度箕般，并通過(guò)分類器或深度學(xué)習(xí)層次結(jié)構(gòu)或通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化等將其與患者的輸出相關(guān)聯(lián)。在我看來(lái)舔清，這還有待觀察丝里，但我的預(yù)感是，對(duì)于一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)（癌癥診斷是一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)体谒，因?yàn)橹辽賹?duì)病人和親屬來(lái)說(shuō)杯聚，犯錯(cuò)誤是有一定代價(jià)的），對(duì)于這樣一個(gè)關(guān)鍵系統(tǒng)抒痒，我覺(jué)得盡管機(jī)器學(xué)習(xí)可能是解決方案的一部分幌绍，但它不是我們應(yīng)該專注于建立學(xué)科基礎(chǔ)的地方。

JT–所以故响，如果我們接受您的觀點(diǎn)傀广，即我們?nèi)栽谥贫ɑ疽?guī)則，并且在圖像分析和人工智能應(yīng)用于圖像分析方面還處于起步階段彩届；我想知道作為一名計(jì)算生物學(xué)家伪冰，您對(duì)未來(lái)的看法是什么？算法是否變得越來(lái)越復(fù)雜樟蠕，并最終將病理學(xué)家推向邊緣贮聂？一旦我們通過(guò)計(jì)算機(jī)科學(xué)馴服了生物異質(zhì)性，病理學(xué)家的未來(lái)角色將是什么樣子坯墨？他或她是否只限于簽署計(jì)算機(jī)生成的診斷？

GR -這還有待觀察病往。我認(rèn)為這樣的事情發(fā)生是有可能的捣染。也許在未來(lái)，我們會(huì)有非常好的圖像分析算法停巷。這種情況有可能發(fā)生耍攘，我現(xiàn)在還不能排除這種可能性。問(wèn)題是我們能不能做到畔勤，如果能做到蕾各，怎么做？我的觀點(diǎn)是庆揪，如果我們要達(dá)到那個(gè)目標(biāo)式曲，或者至少有最好的機(jī)會(huì)達(dá)到那個(gè)目標(biāo)，我們就必須解決基本問(wèn)題。所有這些問(wèn)題我們一直在討論吝羞。你測(cè)量的是什么兰伤？如何從像素?cái)?shù)據(jù)中測(cè)量它？你有合適的實(shí)驗(yàn)室技術(shù)和合適的成像方法嗎钧排？然后敦腔，在未來(lái)，我們將看到對(duì)病理學(xué)家非常有用的數(shù)字輔助工具恨溜，他們將能夠單擊按鈕來(lái)實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷符衔。

你還說(shuō)圖像分析還處于初級(jí)階段，在這里你必須記住這不是一門新的科學(xué)糟袁。我們已經(jīng)投入了大量時(shí)間和投資判族。舉個(gè)例子，如果你看看神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系吭，在某些方面它們是50年前發(fā)明的五嫂。第一個(gè)試圖描述不同類型細(xì)胞之間差異的細(xì)胞成像技術(shù)可以追溯到20世紀(jì)50年代。當(dāng)時(shí)肯尺，由于缺乏成像能力和計(jì)算能力沃缘，他們受到了很大的阻礙，這是在過(guò)去二三十年中發(fā)生重大變化的一個(gè)方面则吟。因此槐臀，從我的角度來(lái)看，我們正處于解決這些問(wèn)題的初級(jí)階段氓仲，但我們已經(jīng)研究機(jī)器學(xué)習(xí)和圖像分析很長(zhǎng)時(shí)間了水慨。

JT -我的感覺(jué)是，建立解決生物異質(zhì)性的基礎(chǔ)也需要很長(zhǎng)時(shí)間敬扛。這是什么時(shí)候發(fā)生的晰洒？如果我們著眼于不久的將來(lái)，比如20年后啥箭。那是什么樣子的谍珊？病理學(xué)家是否有一小批圖像分析工具來(lái)輔助篩選過(guò)程，或者我們是否可以考慮全自動(dòng)分析急侥？

GR–好吧砌滞，讓我們來(lái)看看過(guò)去20年人們一直在努力做什么。例如坏怪，有些公司一直在嘗試自動(dòng)化宮頸篩查贝润。這對(duì)許多技術(shù)人員和病理學(xué)家來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)繁重的工作量。一些公司已經(jīng)嘗試制作專門用于細(xì)胞學(xué)的系統(tǒng)來(lái)緩解和改善這種情況铝宵，他們已經(jīng)建立了自動(dòng)處理圖像的系統(tǒng)打掘。他們觀察特定的細(xì)胞，試圖提取細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的信息，并測(cè)量細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比率胧卤。然后他們得出一些基本的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)唯绍。重點(diǎn)是去除枯燥乏味的任務(wù)，以便病理學(xué)家能夠更有效地利用自己的時(shí)間枝誊。他們成功了嗎况芒？是的，也不是叶撒。當(dāng)然绝骚，病理學(xué)家正在購(gòu)買這些系統(tǒng)，他們正在提高生產(chǎn)力祠够。是2倍還是3倍压汪？這取決于你和誰(shuí)交談，而結(jié)果實(shí)際上是相當(dāng)復(fù)雜的古瓤。

所以止剖，在未來(lái)，這是一個(gè)艱難的抉擇落君。我們能否建立一個(gè)系統(tǒng)穿香，將這種生產(chǎn)力，也就是數(shù)字圖像分析的成功率提高到一個(gè)更高的水平绎速？我認(rèn)為這是可能的皮获，你永遠(yuǎn)不能低估人類在面臨關(guān)鍵需求時(shí)的創(chuàng)造力。我們已經(jīng)學(xué)會(huì)了如何改造基因纹冤，很少會(huì)讓情況變得更糟洒宝。所以，年復(fù)一年萌京，我們至少在逐步改善雁歌。問(wèn)題是，我們是否會(huì)看到生產(chǎn)力的巨大提高知残。我相信我們可以靠瞎，但我認(rèn)為如果我們可以，它可能來(lái)自于我們把基本概念組合起來(lái)橡庞，然后在這些概念的基礎(chǔ)上進(jìn)行建設(shè)较坛。從某種程度上說(shuō)印蔗，我們嘗試抄近路扒最，直接從圖像出發(fā)，去掉基本原理华嘹，直接使用預(yù)測(cè)模型吧趣，我認(rèn)為你會(huì)看到很多曇花一現(xiàn)的東西。五到十年后，我們甚至可能會(huì)討論一種不同的方法强挫，這會(huì)使我們無(wú)法在彼此的工作基礎(chǔ)上再接再厲岔霸。因此，你提出的問(wèn)題很難回答俯渤，我無(wú)法做出預(yù)測(cè)呆细。

JT–所以您建議我們應(yīng)該回到基礎(chǔ)，例如八匠，使樣品制備標(biāo)準(zhǔn)化絮爷。然后我們聚在一起，大家都同意這是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的制備梨树，這是我們實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)制備的方法坑夯。當(dāng)然，這可能需要使用高度標(biāo)準(zhǔn)化的自動(dòng)染色系統(tǒng)抡四，該系統(tǒng)本身由計(jì)算機(jī)控制柜蜈，不會(huì)對(duì)生物異質(zhì)性的每一個(gè)可能的細(xì)微差別進(jìn)行驗(yàn)證，但至少它產(chǎn)生了一個(gè)輸入標(biāo)準(zhǔn)指巡。然而淑履，即使在這種情況下，您認(rèn)為我們需要處理較低級(jí)別的可變性厌处，來(lái)開(kāi)發(fā)真正的自動(dòng)化分析嗎鳖谈？

GR–是的，基礎(chǔ)生物學(xué)阔涉。問(wèn)題是:什么是不同的缆娃，什么是實(shí)際的圖像？什么是更容易成像的實(shí)用生物標(biāo)志物瑰排？如果你有了這些贯要，那么現(xiàn)在你就有了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室流程，很容易復(fù)制椭住。你如何以標(biāo)準(zhǔn)化的方式成像崇渗？哪種圖像分析算法足夠穩(wěn)健京郑？如何提取正確的特征宅广？如何對(duì)生物異質(zhì)性進(jìn)行數(shù)學(xué)建模？什么是正確的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)些举？我認(rèn)為跟狱，所有這些因素加在一起，將是我們達(dá)到目標(biāo)的必要條件户魏。

你也可以從包括放射學(xué)在內(nèi)的其他學(xué)科中找到相似之處驶臊∨布罚基本的投影放射學(xué)已經(jīng)存在很長(zhǎng)時(shí)間了，但計(jì)算機(jī)斷層掃描关翎、核磁共振成像等技術(shù)從一開(kāi)始就數(shù)字化了扛门。自20世紀(jì)80年代初以來(lái)，人們一直在追求基本病癥纵寝、疾病论寨、創(chuàng)傷等的自動(dòng)化診斷，但即使是現(xiàn)在爽茴，如果你問(wèn)這些自動(dòng)化技術(shù)在多大程度上真正能夠表明此人患有某種類型的惡性腫瘤政基，你也會(huì)得到好壞參半的答案。因此闹啦，有懷疑的空間沮明，也有樂(lè)觀的空間。有時(shí)我看到自己站在中間窍奋。數(shù)字病理學(xué)也可能走上同樣的道路荐健，20年后，我們也有了類似的對(duì)話琳袄。這很可能就是未來(lái)江场，但樂(lè)觀地看，即使這真的發(fā)生了窖逗，也肯定會(huì)在工作流程址否、通信、存儲(chǔ)等方面有改進(jìn)碎紊。我們將看到進(jìn)步佑附。有時(shí)候只是很難預(yù)測(cè)它們會(huì)在哪里。

JT-您使用了“曇花一現(xiàn)”這個(gè)詞仗考，我想澄清一下音同，你是指非常明確的環(huán)境下的特定點(diǎn)解決方案嗎？

GR–或者那些在當(dāng)時(shí)看起來(lái)像是解決方案的東西秃嗜，但經(jīng)過(guò)幾年的進(jìn)一步研究权均，我們發(fā)現(xiàn)了根本性的缺陷，人們就放棄了那個(gè)特定的解決方案锅锨。這是曇花一現(xiàn)更深遠(yuǎn)的后果叽赊。我并不是說(shuō)這一定會(huì)發(fā)生，但這肯定是有可能的必搞。

JT -我對(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行大規(guī)模篩查的可能性非常感興趣必指，因?yàn)槟壳帮@然缺乏病理學(xué)家。病理學(xué)家越來(lái)越老顾画，年輕人也不愿意進(jìn)入這一科學(xué)領(lǐng)域取劫。如果你想到一門學(xué)科，比如前列腺分析研侣，那么一種預(yù)篩查算法（當(dāng)然要注意必須處理假陰性）將非常有價(jià)值谱邪，不是嗎？

GR–是的庶诡，當(dāng)然惦银，還有圖像分析的另一個(gè)方面，我們有時(shí)忽略了討論末誓。我們分析的輔助工具不僅有助于分析本身扯俱，而且有助于教學(xué)。這是一種檢索相似圖像和相似病例的能力喇澡，把一堆數(shù)據(jù)放在一群病理學(xué)實(shí)習(xí)生面前迅栅。的確，已經(jīng)出現(xiàn)了一些重大的創(chuàng)新晴玖，它們將帶來(lái)改變读存。圖像分析在檢索正確的圖像和可比較的數(shù)據(jù)集以及進(jìn)行安全可靠的計(jì)算方面可以發(fā)揮重要作用。這些類型的應(yīng)用程序已經(jīng)存在呕屎。毫無(wú)疑問(wèn)让簿，令人興奮的事情將在未來(lái)發(fā)生，但很難預(yù)測(cè)哪些事情會(huì)真正有用秀睛，并且會(huì)長(zhǎng)壽尔当。在我們這個(gè)領(lǐng)域的人，機(jī)器學(xué)習(xí)者蹂安，他們也將提出持續(xù)不斷的創(chuàng)新椭迎。有些將是曇花一現(xiàn)，有些將持續(xù)下去田盈，在未來(lái)無(wú)處不在侠碧。然而，如果你問(wèn)我缠黍，那些基于首先發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)知識(shí)弄兜，然后利用這些知識(shí)來(lái)組合算法的解決方案是會(huì)成功的，這也是我傾向于重點(diǎn)關(guān)注的地方瓷式。

JT–然后FDA會(huì)說(shuō)NO替饿！監(jiān)管，這是終極障礙贸典，不是嗎视卢？你不認(rèn)為所有這些解決方案面臨的最困難的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)是獲得和保持監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)嗎？

GR -這是關(guān)注基本面的另一個(gè)原因廊驼。如果你不僅能說(shuō)明一個(gè)解決方案何時(shí)有效据过，而且能說(shuō)明它何時(shí)失效惋砂。如果你能解釋失敗的時(shí)間和原因。如果你有所有這些理解绳锅，那么你就可以教會(huì)人們何時(shí)使用它西饵，何時(shí)信任它，何時(shí)不信任它鳞芙。如果這些答案與解決方案一起出現(xiàn)眷柔，那么我懷疑這將為通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批創(chuàng)造一條更容易的途徑。

JT -Rohde教授原朝，我們就講到這里驯嘱。感謝您今天抽出時(shí)間。