逐漸爆發(fā)的2019年耸序。
1.敗血癥是一種威脅生命的疾病，由對(duì)感染的異常免疫反應(yīng)引起鲁猩，可導(dǎo)致組織損傷坎怪，器官衰竭和死亡。Erastin是一種能夠引發(fā)癌細(xì)胞中鐵死亡的小分子廓握。然而搅窿，在膿毒癥期間，在炎癥反應(yīng)中疾棵，Erastin的功能仍然未知戈钢。在這里，我們證明了Erastin能改善小鼠盲腸結(jié)扎和穿刺或脂多糖（LPS）引起的敗血性休克是尔，這與炎癥介質(zhì)如一氧化氮，腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（ IL）-1β开仰。 在LPS治療后拟枚，在骨髓源性巨噬細(xì)胞（BMDMs）中用Erastin預(yù)處理可顯著減弱誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，環(huán)氧合酶2众弓，TNF-α和IL-1βmRNA的表達(dá)恩溅。?此外，我們還表明谓娃，在通過(guò)LPS刺激的BMDM中脚乡，Eaststin抑制IκB激酶β的磷酸化，IκBα的磷酸化和降解，以及活化B細(xì)胞核因子κ輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB）的核易位奶稠。我們的發(fā)現(xiàn)表明俯艰，Eaststin通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)減弱炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致敗血癥的發(fā)展受到抑制锌订。這篇文章似乎說(shuō)了和ROS相反的結(jié)論
2.Ferroptosis在心臟病發(fā)作和急性腎損傷的過(guò)程中引起臨床上大量壞死竹握。 然而，鐵死亡仍是一個(gè)非常年輕的研究領(lǐng)域辆飘。在本期《發(fā)育細(xì)胞》中啦辐，Brown等人。 描述了五萜類膜糖蛋白prominin-2作為一種新型內(nèi)源性鐵死亡抑制劑蜈项。
3.?在轉(zhuǎn)移衍生的野生型和致癌BRAF黑色素瘤細(xì)胞中評(píng)估了鐵死亡的誘導(dǎo)和執(zhí)行芹关，并在分子水平上剖析了引起耐藥的過(guò)程。盡管在所有細(xì)胞中均能有效誘導(dǎo)紧卒，但以致癌的BRAF和ER應(yīng)激獨(dú)立方式侥衬，大多數(shù)細(xì)胞對(duì)鐵銹病的執(zhí)行有抵抗力。 在分子水平上常侦，我們發(fā)現(xiàn)：抗性細(xì)胞有效地激活NRF2浇冰，從而以一種非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的方式反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)早期的受精卵標(biāo)志物CHAC1，醛糖酮還原酶AKR1C1÷3降解12 / 15-LOX產(chǎn)生的脂質(zhì)聋亡，因此肘习，過(guò)氧化物會(huì)導(dǎo)致鐵死亡。但是坡倔，抑制AKRs的活性/表達(dá)完全使抗性黑素瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的治療重新敏感漂佩。最后，我們發(fā)現(xiàn)罪塔，由于與EMT相關(guān)的基因表達(dá)重編程過(guò)程投蝉，與黑色素瘤細(xì)胞分化相關(guān)的鐵死亡易感性不能應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性細(xì)胞。但是征堪，我們確定SCL7A11為預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性的有價(jià)值的標(biāo)志物瘩缆。
4.有氧生物需要維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Gpx4）具有保護(hù)細(xì)胞抵抗脂質(zhì)過(guò)氧化的獨(dú)特能力佃蚜。在這里庸娱，我們表明Gpx4是絕對(duì)必需的，以防止在發(fā)育谐算，維持和先天性B細(xì)胞（即B1和邊緣區(qū)（MZ）B細(xì)胞）反應(yīng)期間發(fā)生鐵死亡熟尉。相反，Gpx4對(duì)于卵泡B2細(xì)胞的發(fā)育洲脂，生發(fā)中心反應(yīng)和抗體反應(yīng)是必不可少的斤儿。 從機(jī)制上講，與卵泡B2細(xì)胞相比，我們顯示B1和MZ B細(xì)胞的脂質(zhì)代謝增加往果，并且對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡的敏感性更高疆液，這與先天性B細(xì)胞中Gpx4的需求一致。這種對(duì)先天性B細(xì)胞鐵死亡的高敏感性可用于治療性靶向Bpx細(xì)胞中某些形式的Bpx惡性腫瘤中的Gpx4棚放。
5.我們使用RNA-seq鑒定有助于抗鐵死亡的基因枚粘，我們發(fā)現(xiàn)促鐵死亡刺激物（包括抑制脂質(zhì)氫過(guò)氧化物酶GPX4和從細(xì)胞外基質(zhì)脫離）誘導(dǎo)了prominin2的表達(dá)，prominin2是與維生素動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)的五肽飘蚯。 Prominin2促進(jìn)了乳腺上皮和乳腺癌細(xì)胞的抗鐵死亡馍迄。從機(jī)理上講，prominin2促進(jìn)含鐵蛋白的多囊泡體（MVB）和外泌體的形成局骤，這些外泌體將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞攀圈，從而抑制了鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明峦甩，鐵死亡的抵抗力可以由prominin2-MVB-外泌體-鐵蛋白途徑驅(qū)動(dòng)赘来，并且對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和癌癥具有廣泛的影響凯傲。
6.線粒體功能障礙與一系列人類疾病有關(guān)犬辰，從罕見(jiàn)的先天性新陳代謝錯(cuò)誤到衰老過(guò)程。為了鑒定修飾線粒體功能障礙的途徑冰单，我們?cè)诖嬖谛》肿泳€粒體抑制劑的情況下進(jìn)行了全基因組CRISPR篩選幌缝。 我們報(bào)告了涉及191種不同遺傳修飾劑的化學(xué)-遺傳相互作用簡(jiǎn)編，其中包括38種為合成的病態(tài)/致命性和63種為抑制因子诫欠。 參與糖酵解（PFKP）涵卵，磷酸戊糖途徑（G6PD）和抗脂質(zhì)過(guò)氧化防御（GPX4）的基因被評(píng)為綜合病態(tài)/致命性。 令人驚訝的是荒叼，大部分抑制因子是途徑固有的轿偎，并編碼線粒體蛋白。 這種細(xì)胞內(nèi)緩沖的一個(gè)突出例子是通過(guò)同時(shí)抑制復(fù)合物I來(lái)減輕復(fù)合物V中的化學(xué)缺陷被廓，復(fù)合物I通過(guò)重新平衡氧化還原輔因子坏晦，增加還原性羧化作用和促進(jìn)糖酵解作用而使細(xì)胞受益。這篇文章其實(shí)說(shuō)明了線粒體功能狀態(tài)在維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡中的作用嫁乘。
7.FTY720（芬戈莫德）是FDA批準(zhǔn)的鞘氨醇類似物英遭，在體內(nèi)被磷酸化以調(diào)節(jié)1-磷酸鞘氨醇受體（S1PR）信號(hào)傳導(dǎo)，用于難治性多發(fā)性硬化癥患者的免疫抑制亦渗。 FTY720在幾種臨床前模型中還顯示出有希望的抗癌功效。 雖然FTY720誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性不是由于S1PR信號(hào)傳導(dǎo)引起的汁尺，但該機(jī)制尚不清楚法精，據(jù)報(bào)道是通過(guò)各種細(xì)胞死亡途徑發(fā)生的。 在這里，我們進(jìn)行了FTY720誘導(dǎo)的急性髓細(xì)胞性白血猜选（AML）細(xì)胞死亡的系統(tǒng)狼荞，機(jī)制研究。 我們發(fā)現(xiàn)FTY720誘導(dǎo)了一組遺傳多樣的AML細(xì)胞系中的細(xì)胞死亡帮碰，并伴有快速的磷脂酰絲氨酸（PS）外在化相味。 重要的是，F(xiàn)TY720誘導(dǎo)的PS暴露不是由于對(duì)質(zhì)膜完整性的任何直接影響殉挽，并且不依賴于已知的激活脂質(zhì)翻轉(zhuǎn)的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡途徑的規(guī)范信號(hào)傳導(dǎo)丰涉，這些途徑包括caspase依賴的細(xì)胞凋亡/膿性腎病，壞死性病斯碌，鐵死亡和活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞死亡一死。值得注意的是，PS暴露需要由內(nèi)吞運(yùn)輸缺陷誘導(dǎo)的細(xì)胞空泡化傻唾，并被PP2A的抑制和膜聯(lián)蛋白V陽(yáng)性亞細(xì)胞顆粒的脫落所抑制投慈。?本文其實(shí)說(shuō)明了藥物可以誘導(dǎo)PS外翻并誘發(fā)鐵死亡。
8.為了了解MI的進(jìn)展并確定潛在的治療靶標(biāo)冠骄，我們使用MI小鼠模型進(jìn)行了基于串聯(lián)質(zhì)量標(biāo)簽（TMT）的定量蛋白質(zhì)組分析伪煤。 基因本體論（GO）分析和基因集富集分析（GSEA）表明，MI期谷胱甘肽代謝途徑和活性氧（ROS）途徑明顯下調(diào)凛辣。特別是在心肌梗死的早期和中期抱既，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）可以保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡（鐵依賴的壞死調(diào)節(jié)程序）的表達(dá)下調(diào)。RNA-seq和qRT-PCR分析表明GPX4下調(diào)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平蟀给。 分別使用特異性siRNA或化學(xué)抑制劑RSL3消耗或抑制GPX4會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累蝙砌，從而導(dǎo)致H9c2心肌母細(xì)胞受肥大作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 盡管新生大鼠心室肌細(xì)胞（NRVM）對(duì)GPX4抑制的敏感性不如H9c2細(xì)胞跋理，但在半胱氨酸剝奪下择克，響應(yīng)于GPX4抑制，NRVM迅速經(jīng)歷了鐵死亡前普。
9.在這里肚邢，我們顯示RNA結(jié)合蛋白ZFP36 / TTP（ZFP36無(wú)名指蛋白）在調(diào)節(jié)肝星狀細(xì)胞（HSCs）的鐵死亡作用中起著至關(guān)重要的作用。暴露于促鐵死亡作用的化合物后拭卿，泛素連接酶FBXW7 / CDC4（含有7個(gè)F-box和WD重復(fù)域）通過(guò)識(shí)別SFSGLPS基序降低ZFP36蛋白表達(dá)骡湖。FBXW7質(zhì)粒促成經(jīng)典的促鐵死亡作用，而ZFP36質(zhì)粒則損害了FBXW7質(zhì)粒誘導(dǎo)的HSC鐵死亡峻厚。有趣的是响蕴，ZFP36質(zhì)粒通過(guò)使ATG16L1（自噬相關(guān)的16像1）mRNA不穩(wěn)定來(lái)抑制大自噬/自噬激活。?ATG16L1質(zhì)粒消除了ZFP36質(zhì)粒對(duì)鐵死亡的抑制作用惠桃，而FBXW7質(zhì)粒增強(qiáng)了ATG16L1質(zhì)粒對(duì)自噬的作用浦夷。 重要的是辖试，ZFP36質(zhì)粒通過(guò)與3'非翻譯區(qū)內(nèi)的富AU元件（ARE）結(jié)合，促進(jìn)了ATG16L1 mRNA的降解劈狐。ARE區(qū)的內(nèi)部突變消除了ZFP36介導(dǎo)的ATG16L1 mRNA的不穩(wěn)定性罐孝，并阻止了ZFP36質(zhì)粒介導(dǎo)的抗鐵死亡。在小鼠中肥缔，用雌激素和索拉非尼治療可通過(guò)誘導(dǎo)HSC鐵死亡莲兢，減輕鼠肝纖維化。Zfp36的HSC特異性過(guò)度表達(dá)削弱了蛋白激酶或索拉非尼誘導(dǎo)的HSC鐵死亡续膳。值得注意的是改艇，我們分析了索拉非尼對(duì)接受索拉非尼單藥治療的肝細(xì)胞癌纖維化患者的HSC鐵死亡的影響。有吸引力的是姑宽，索拉非尼單藥治療導(dǎo)致人HSC中ZFP36的下調(diào)遣耍，鐵蛋白吞噬激活和鐵死亡的誘導(dǎo)。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬炮车。
10.在這項(xiàng)研究中舵变，我們證實(shí)了自噬確實(shí)是由鐵過(guò)氧化物酶誘導(dǎo)蛋白erastin誘導(dǎo)的。 此外瘦穆，我們顯示纪隙，使用野生型和自噬缺陷型細(xì)胞BECN1+/-和LC3B-/-，自噬通過(guò)鐵蛋白的降解和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的表達(dá)而導(dǎo)致鐵死亡扛或。一致地绵咱，自噬不足導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵耗竭并減少脂質(zhì)過(guò)氧化，從而導(dǎo)致在ferritin引起的鐵死亡期間細(xì)胞存活熙兔。我們進(jìn)一步確定悲伶，自噬是由鐵蛋白在促鐵死亡中誘導(dǎo)的活性氧（ROS）觸發(fā)的。 這些數(shù)據(jù)提供了證據(jù)住涉，表明ROS誘導(dǎo)的自噬是鐵死亡過(guò)程中鐵蛋白降解和TfR1表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑麸锉。本文再次聯(lián)系了鐵死亡和自噬。
11.在本文中舆声，我們基于MnO2 @ HMCu2-xS納米復(fù)合材料（HMCM）構(gòu)建了光熱（PT）和自噬增強(qiáng)的肥大性治療方法花沉，以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤消融。 HMCM具有PT增強(qiáng)型谷胱甘肽（GSH）耗竭能力媳握，從而通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的增強(qiáng)失活誘導(dǎo)PT增強(qiáng)的鐵死亡碱屁。 此后，GSH響應(yīng)的Mn2釋放可通過(guò)類Fenton反應(yīng)生成活性氧（ROS）蛾找，以增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激娩脾，從而促進(jìn)鐵死亡中脂質(zhì)氫過(guò)氧化物（LPO）的積累。 另外打毛，由于自噬在鐵素體形成過(guò)程中起不可缺少的作用晦雨，因此將自噬啟動(dòng)子雷帕霉素（Rapa）裝入HMCM中以使細(xì)胞對(duì)鐵素體形成敏感架曹。本文為鐵死亡應(yīng)用的文章，并關(guān)聯(lián)自噬闹瞧。
12.Ferroptosis是受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡的一種新形式，歸因于與活性氧相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化物的鐵依賴性積累展辞。 然而奥邮，目前尚不清楚在此過(guò)程中羥基自由基（?OH）和細(xì)胞微環(huán)境（如粘度）如何變化。 在本文中罗珍，我們首次使用通過(guò)分子轉(zhuǎn)子策略和獨(dú)特的?OH芳香族羥基化設(shè)計(jì)的雙功能熒光探針（HV）表征了鐵死亡過(guò)程中?OH和細(xì)胞質(zhì)粘度的變化行為洽腺。 HV探針以高靈敏度和高選擇性顯示了對(duì)?OH和粘度的完全獨(dú)立的光譜響應(yīng)，從而在兩個(gè)獨(dú)立通道中實(shí)現(xiàn)了對(duì)?OH和粘度的檢測(cè)覆旱，而沒(méi)有光譜交叉干擾蘸朋。 通過(guò)該探針，我們發(fā)現(xiàn)受精卵伴有明顯的?OH生成和細(xì)胞質(zhì)粘度增加扣唱。 最顯著的是藕坯，升高的?OH占了肥大病菌總活性氧種類的大部分。 HV具有生物相容性噪沙，可以立即制備炼彪，并且有望在更多生物系統(tǒng)中用于粘度和?OH檢測(cè)的研究。本文也是進(jìn)行了鐵死亡表型的鑒定正歼。
13.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式辐马，它是由鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化作用1,2引起的。 谷胱甘肽依賴性脂質(zhì)氫過(guò)氧化物酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）通過(guò)將脂質(zhì)氫過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒脂質(zhì)醇3,4來(lái)預(yù)防鐵死亡局义。 Ferroptosis以前與細(xì)胞死亡有關(guān)喜爷，而該細(xì)胞死亡是幾種退行性疾病的基礎(chǔ)2，通過(guò)抑制GPX4誘導(dǎo)Ferroptosis成為觸發(fā)癌細(xì)胞死亡的治療策略5萄唇。 然而檩帐，在癌細(xì)胞系中對(duì)GPX4抑制劑的敏感性差異很大，這表明其他因素控制著對(duì)鐵死亡抵抗力穷绵。 在這里轿塔，使用合成的致死性CRISPR-Cas9篩選，我們鑒定出鐵桿結(jié)節(jié)病抑制蛋白1（FSP1）（以前稱為凋亡誘導(dǎo)因子線粒體2（AIFM2））是一種有效的鐵死亡抵抗因子仲墨。 我們的數(shù)據(jù)表明勾缭，肉豆蔻酰化將FSP1募集到質(zhì)膜目养，在其中它起氧化還原酶的作用瘸右，可還原輔酶Q10（CoQ）（也稱為泛醌10），后者可作為親脂性自由基捕獲抗氧化劑谎仲，阻止脂質(zhì)過(guò)氧化物的傳播。 我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)兜畸，FSP1表達(dá)與數(shù)百種癌細(xì)胞系中的ferroptosis耐藥性正相關(guān)，并且FSP1介導(dǎo)培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞和小鼠腫瘤異種移植物中對(duì)ferroptosis的耐藥性碘梢。本文間接說(shuō)明了鐵死亡與抗藥性和線粒體的關(guān)聯(lián)咬摇。
14.Ferroptosis是一種鐵依賴性形式的壞死性細(xì)胞死亡，其特征在于磷脂1,2的氧化損傷煞躬。 迄今為止肛鹏，據(jù)認(rèn)為肥大癥僅受磷脂氫過(guò)氧化物還原酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）3,4和自由基捕獲抗氧化劑5,6的控制。 但是恩沛，闡明某種細(xì)胞類型對(duì)鐵死亡的敏感性的基礎(chǔ)因素對(duì)于理解鐵死亡的病理生理作用以及如何利用它來(lái)治療癌癥至關(guān)重要在扰。 盡管代謝限制因素8和磷脂成分9，10促進(jìn)了鐵死亡的敏感性雷客，但尚未發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞自主機(jī)制可以解釋細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗力芒珠。 在這里，我們使用一種表達(dá)克隆方法來(lái)鑒定人類癌細(xì)胞中能夠彌補(bǔ)GPX4缺失的基因搅裙。 我們發(fā)現(xiàn)皱卓，黃素蛋白凋亡誘導(dǎo)因子線粒體相關(guān)2（AIFM2）是以前無(wú)法識(shí)別的抗鐵死亡基因。 AIFM2呈宇，我們將其重命名為促肥大抑制蛋白1（FSP1）好爬，最初被描述為促凋亡基因11，它可以防止GPX4缺失引起的促鐵死亡甥啄。 我們進(jìn)一步證明存炮，F(xiàn)SP1抑制ferroptosis的作用是由泛醌（也稱為輔酶Q10，CoQ10）介導(dǎo)的：還原形式泛醇捕獲介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化作用的脂質(zhì)過(guò)氧化自由基蜈漓，而FSP1使用NAD（P ）H穆桂。 FSP1的藥理靶向作用與GPX4抑制劑強(qiáng)烈協(xié)同作用，從而引發(fā)許多癌癥個(gè)體的鐵死亡融虽。NATURE都背靠背發(fā)文了享完，你還不趕緊到碗里來(lái)。
15.卵巢癌迫切需要更好的治療方法有额，這與診斷后不到5年的總體中位生存時(shí)間有關(guān)般又。 在本期《癌癥研究》中，Tesfay及其同事表明巍佑，硬脂酰CoA去飽和酶（SCD1）在不同類型的卵巢癌中高水平表達(dá)茴迁，并且SCD1保護(hù)卵巢癌細(xì)胞免受細(xì)胞死亡。 SCD1的藥物抑制作用在體外和體內(nèi)均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和鐵死亡萤衰，SCD1抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑的聯(lián)合治療可顯著降低小鼠卵巢腫瘤的質(zhì)量堕义。?
16.腎上腺皮質(zhì)癌（ACCs）是罕見(jiàn)且高度惡性的癌癥，與患者的生存不良有關(guān)脆栋。 目前倦卖，作為農(nóng)藥DDT的非特異性衍生物（1,1-（二氯聯(lián)苯）-2,2-二氯乙烷）的米諾坦被用作標(biāo)準(zhǔn)處理方法洒擦，但其在ACC中的作用機(jī)理仍然難以捉摸。 在這里怕膛，我們證明了人類ACC NCI-H295R細(xì)胞系對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)非常敏感熟嫩，而米諾坦并不誘導(dǎo)這種鐵依賴的調(diào)節(jié)性壞死模式。 補(bǔ)充胰島素嘉竟，轉(zhuǎn)鐵蛋白和硒（ITS）通常用于使NCI-H295R細(xì)胞保持細(xì)胞培養(yǎng)狀態(tài)邦危。 我們表明，這種補(bǔ)充劑可預(yù)防自發(fā)性鐵死亡舍扰，尤其是當(dāng)它包含多不飽和脂肪酸（PUFA），例如亞油酸時(shí)希坚。 凋亡抑制劑（zVAD边苹，Emricasan）不能阻止線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但在形態(tài)上可以防止膜起泡裁僧。 但是个束，與HT1080纖維肉瘤細(xì)胞相比，H295R細(xì)胞中的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)明顯更高聊疲，表明其可促進(jìn)鐵死亡茬底。 與對(duì)照相比，H295R細(xì)胞中GPX4的直接抑制導(dǎo)致大量壞死获洲，而與ferrostatin-1（Fer-1）共同治療可完全逆轉(zhuǎn)死亡阱表。 有趣的是，對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明贡珊，在人類ACC中最爬，鐵死亡形成途徑的幾個(gè)關(guān)鍵因素被甲基化和/或突變。 最后门岔，我們還檢測(cè)到生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）拮抗劑（例如MIA602）以非凋亡方式殺死H295R細(xì)胞爱致。
17.腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是癌癥死亡的主要原因。 在這項(xiàng)工作中寒随，通過(guò)結(jié)合化學(xué)療法糠悯，光熱療法（PTT）和免疫療法，引入了一種有望消除腫瘤妻往，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有前途的療法互艾。 多功能FePt / MoS2-FA納米復(fù)合材料（FPMF NCs）是通過(guò)將FePt納米顆粒和葉酸（FA）固定在MoS2納米片上而獲得的。 FePt納米顆粒作為一種高效的促鐵助劑蒲讯，可以催化Fenton反應(yīng)產(chǎn)生活性氧（ROS）忘朝。 通過(guò)高效的MoS2納米片光熱轉(zhuǎn)化，可以通過(guò)光熱療法（PTT）消融原發(fā)腫瘤細(xì)胞判帮。 此外局嘁，借助含胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤的寡脫氧核苷酸（CpG ODN）結(jié)合使用抗CTLA4抗體的全身檢查點(diǎn)阻斷療法溉箕，可有效消除轉(zhuǎn)移性腫瘤。 更有趣的是悦昵，通過(guò)這種協(xié)同治療獲得了強(qiáng)大的免疫記憶作用肴茄。本文也是鐵死亡的應(yīng)用研究。
18.納米級(jí)光動(dòng)力療法（PDT）是一種有吸引力的抗腫瘤方法但指，其凋亡是毒性誘導(dǎo)的主要機(jī)制寡痰。 據(jù)推測(cè)，PDT中的高反應(yīng)性單線態(tài)氧可以消耗谷胱甘肽（GSH）并激活肥大癥棋凳，其程度可以由氧化還原反應(yīng)性納米載體進(jìn)一步控制拦坠。 為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，帶有二硫鍵的咪唑配體與鋅配位以形成全活性金屬有機(jī)骨架（MOF）納米載體剩岳，其中封裝了光敏劑（二氫卟吩e6 / Ce6）贞滨。 無(wú)論光照如何，載有Ce6的納米載體都通過(guò)鼠類乳腺癌細(xì)胞系（4T1）中的二硫鍵-硫醇交換反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭拍棕。 GSH的消耗進(jìn)一步導(dǎo)致谷胱甘肽過(guò)氧化物4（GPX4）的失活和細(xì)胞毒作用的增強(qiáng)晓铆，而鐵過(guò)氧化物酶抑制劑可以緩解這種毒性。 在抑制腫瘤生長(zhǎng)和動(dòng)物存活率的4T1荷瘤小鼠模型中绰播，證實(shí)了全活性納米載體的優(yōu)異體內(nèi)抗腫瘤功效骄噪。 鐵螯合劑的共同給藥由于受鐵線蟲(chóng)病的抑制作用而削弱了納米載體的抗腫瘤能力，這受到腫瘤生長(zhǎng)增高和GPX4活性恢復(fù)的事實(shí)的支持蠢箩。 當(dāng)前的工作突出了通過(guò)可激活链蕊，適應(yīng)性強(qiáng)，全活性的MOF納米載體忙芒，促鐵死亡對(duì)抗腫瘤PDT的貢獻(xiàn)示弓。本文也是鐵死亡的應(yīng)用研究。
19.?Ferroptosis似乎是高度依賴于細(xì)胞的呵萨，并且尚不清楚通過(guò)生理或病理?xiàng)l件對(duì)ferroptosis的調(diào)控奏属。 在這里，我們報(bào)告腫瘤來(lái)源的IDH1突變使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感潮峦。 刪除IDH1雜合腫瘤細(xì)胞中的突變IDH1等位基因或突變IDH1產(chǎn)生藥代代謝物D-2-羥基戊二酸（D-2-HG）的藥理學(xué)抑制作用賦予對(duì)彈性蛋白誘導(dǎo)的鐵死亡的抗性囱皿。 相反，異位表達(dá)突變體IDH1或用可滲透細(xì)胞的D-2-HG處理細(xì)胞會(huì)促進(jìn)脂質(zhì)活性氧（ROS）的積累忱嘹，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡嘱腥。 從機(jī)制上講，突變體IDH1降低了谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的蛋白質(zhì)水平拘悦，這是去除脂質(zhì)ROS和鐵死亡的關(guān)鍵酶齿兔，并促進(jìn)了谷胱甘肽的消耗。
20.神經(jīng)鐵蛋白病（NF）是一種運(yùn)動(dòng)障礙分苇，是由產(chǎn)生胞質(zhì)游離鐵的L-鐵蛋白基因改變引起的添诉。 NF是確定細(xì)胞鐵失調(diào)直接后果的獨(dú)特病理生理模型。 我們建立了由兩名NF患者和一名通過(guò)CRISPR / Cas9技術(shù)獲得的同基因?qū)φ盏某衫w維細(xì)胞誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞系医寿。 NF成纖維細(xì)胞栏赴，神經(jīng)祖細(xì)胞和神經(jīng)元表現(xiàn)出胞質(zhì)鐵增加，其還可以檢測(cè)為：鐵蛋白聚集靖秩，鐵參數(shù)改變须眷，氧化損傷和衰老表型的發(fā)作，在神經(jīng)元中尤為嚴(yán)重沟突。 在這種自發(fā)衰老模型中花颗，NF細(xì)胞存活受損，并因鐵死亡而死亡惠拭。?
21.Pelizaeus-Merzbacher采又伞（PMD）是X連鎖的白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，由蛋白質(zhì)脂蛋白1（PLP1）的突變引起求橄，該蛋白編碼一種主要的髓磷脂蛋白，導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育延遲和早期致死性葡公。 先前的工作表明未折疊的蛋白反應(yīng)（UPR）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激途徑的參與罐农，但不良的PLP1基因型-表型關(guān)聯(lián)提示其他致病機(jī)制。 使用誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）和基因校正催什，我們顯示患者來(lái)源的少突膠質(zhì)細(xì)胞可以發(fā)展到髓鞘形成前期涵亏，但隨后會(huì)死亡。 突變的少突膠質(zhì)細(xì)胞顯示了鐵死亡的關(guān)鍵特征蒲凶，包括脂質(zhì)過(guò)氧化气筋，異常的鐵代謝和對(duì)游離鐵的超敏反應(yīng)。 鐵螯合可挽救突變體少突膠質(zhì)細(xì)胞的體外凋亡旋圆，存活和分化宠默，并在體內(nèi)進(jìn)行移植后。 最后灵巧，用小分子鐵螯合劑去鐵酮全身性治療Plp1突變體吉米小鼠搀矫，減少少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡并啟動(dòng)髓磷脂形成。
22.信號(hào)傳導(dǎo)途徑與代謝之間的相互作用對(duì)組織生長(zhǎng)至關(guān)重要刻肄。 然而瓤球，它仍然知之甚少。 在這里敏弃，我們研究了調(diào)節(jié)鐵代謝對(duì)果蠅假想盤生長(zhǎng)的影響卦羡。 我們發(fā)現(xiàn)降低幼蟲(chóng)翅片中鐵蛋白重鏈的水平會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的生長(zhǎng)缺陷，而輕鏈耗竭只會(huì)導(dǎo)致較小的缺陷。 重鏈的突變細(xì)胞克隆缺乏與微小突變細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的能力绿饵。 活性氧（ROS）積累在重鏈水平降低的機(jī)翼盤中欠肾，導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體缺陷和鐵死亡。 防止ROS積累可以緩解某些生長(zhǎng)缺陷蝴罪。
23.盡管塑料納米顆粒已經(jīng)對(duì)它們對(duì)健康的潛在影響引起了廣泛關(guān)注董济，但我們對(duì)它們的生物學(xué)效應(yīng)的理解仍然十分有限。 在這里要门，我們首次證明了羧基修飾的聚苯乙烯納米粒子（CPS）可以有效抑制鐵死亡虏肾，這是由于轉(zhuǎn)錄因子EB（TFEB）核移位觸發(fā)的細(xì)胞ROS降低所致。 在這個(gè)過(guò)程中欢搜，CPS首先通過(guò)巨胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞封豪，然后將含有CPS的巨胞體與溶酶體融合，并以依賴方式在液泡型H-ATPase（V-ATPase）和水通道蛋白（AQPs）中擴(kuò)展為異常的溶酶體樣大液泡炒瘟。 在體外和體內(nèi)均檢測(cè)到這些大液泡吹埠，這是溶酶體應(yīng)激的跡象。 溶酶體應(yīng)激誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）失活疮装，從而導(dǎo)致TFEB的核易位缘琅。 然后，TFEB依賴的溶酶體蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)增強(qiáng)廓推，最終導(dǎo)致ROS降低和鐵死亡的抑制刷袍。 Erastin觸發(fā)了TFEB增強(qiáng)的鐵死亡的基因敲除，并取消了CPS對(duì)ROS和鐵死亡的作用樊展。 總之呻纹，我們的結(jié)果揭示了一種新的機(jī)制，其中CPS以TFEB依賴的方式降低了ROS专缠，并抑制了鐵死亡雷酪。本文屬于應(yīng)用研究
24.基于活性氧（ROS）的抗癌治療方法在很大程度上取決于特定的腫瘤微環(huán)境，例如酸度和過(guò)量的過(guò)氧化氫（H2O2）涝婉。 在這項(xiàng)工作中哥力，成功地構(gòu)建了一種對(duì)酸敏感的納米熱敏劑（FePt @ MnO）@ DSPE-PEG5000-FA（FMDF NPs），用于癌癥的MR成像引導(dǎo)性鐵死亡化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（FCDT）嘁圈。 FMDF NPs可以特異性靶向葉酸（FA）受體陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞（HeLa等）省骂，并通過(guò)Fenton反應(yīng)，通過(guò)快速釋放活性Fe2來(lái)催化細(xì)胞內(nèi)H2O2進(jìn)入ROS最住，從而有效誘導(dǎo)鐵死亡钞澳。 另一方面，Mn2也可能由于酸性而釋放涨缚，并進(jìn)一步與GSH協(xié)同作用以增強(qiáng)縱向-橫向弛豫性（T1 / T2加權(quán)MR成像）轧粟，這顯然可以增強(qiáng)實(shí)體瘤與周圍組織之間的對(duì)比區(qū)別以準(zhǔn)確實(shí)時(shí)地監(jiān)視腫瘤位置策治。 此外，體內(nèi)抗癌研究表明兰吟，使用FMDF NP治療后通惫，實(shí)體瘤模型的生長(zhǎng)可以得到顯著抑制，而對(duì)其他主要器官?zèng)]有明顯的損害混蔼。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究
25.腫瘤學(xué)的挑戰(zhàn)是將免疫療法與包括放射療法在內(nèi)的傳統(tǒng)方式合理而有效地整合履腋。 在這里，我們證明放射療法可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡惭嚣。 Ferroptosis激動(dòng)劑會(huì)增強(qiáng)遵湖，而Ferroptosis拮抗劑會(huì)限制腫瘤模型中的放射治療功效。 免疫療法通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡使腫瘤對(duì)放射療法敏感晚吞。 從機(jī)制上講延旧，源自免疫療法激活的CD8 T細(xì)胞和放射療法激活的ATM的IFNγ獨(dú)立但協(xié)同作用地抑制SLC7A11（一種谷氨酸-胱氨酸抗轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白xc-的單位），從而減少了胱氨酸的攝取槽地，增強(qiáng)了腫瘤脂質(zhì)氧化和鐵死亡迁沫，并改善了腫瘤控制。 因此捌蚊，ferroptosis是一種未知的機(jī)制集畅，是開(kāi)發(fā)有效的組合癌癥療法的重點(diǎn)。?
26.Ferroptosis是由脂質(zhì)過(guò)氧化（LPO）積累引起的鐵依賴性細(xì)胞死亡缅糟，LPO是癌癥治療的新策略牡整。 現(xiàn)有的鐵氧療法療法納米裝置通常具有低效率和副作用。 因此溺拱，我們開(kāi)發(fā)了一種基于黑洞猝滅（BHQ）的熒光關(guān)閉式納米光敏劑復(fù)合物組件（CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor）。 CSO連接的BHQ-IR780-Hex和負(fù)載的磁性氧化鐵納米顆粒（MIONP）和索拉非尼（Sor）形成了非常簡(jiǎn)潔的功能化遞送系統(tǒng)谣辞。 GSO攻擊將CSO-BHQ-IR780-Hex拆解并釋放了IR780-Hex迫摔，MIONP和索拉非尼。 IR780-Hex錨定于線粒體膜泥从，這將有助于提高光敏劑的效率句占。 當(dāng)對(duì)CSO-BHQ-IR780-Hex / MIONPs / Sor處理的細(xì)胞進(jìn)行近紅外照射時(shí)，鐵供應(yīng)增加躯嫉，xCT / GSH / GPX-4系統(tǒng)被觸發(fā)纱烘，大量LPO爆炸。 丙二醛測(cè)試顯示祈餐，經(jīng)過(guò)復(fù)雜組裝處理的細(xì)胞中的LPO具有爆炸性擂啥，與對(duì)照相比增加了約18倍。 用IR780-Hex光敏劑監(jiān)測(cè)顆粒的積累過(guò)程帆阳，該光敏劑通過(guò)體內(nèi)納米裝置的磁性顯示出優(yōu)異的腫瘤靶向能力哺壶。 有趣的是，與對(duì)照組相比，索拉非尼在納米裝置中的半衰期增加了約26倍山宾。 重要的是至扰，復(fù)雜的裝配有效地抑制了乳腺腫瘤小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)。 本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用研究资锰。
27.本研究構(gòu)建了索拉非尼（CSO-SS-Cy7-Hex / SPION / Srfn）的線粒體膜錨定氧化/還原反應(yīng)和Fenton反應(yīng)促進(jìn)型磁性納米光敏劑復(fù)合物自組裝體敢课，從而克服了耐治療性癌癥狀態(tài)。 使用乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)绷杜，以研究復(fù)雜自組裝體的抗腫瘤功效直秆。納米裝置通過(guò)增強(qiáng)通透性和保留效應(yīng)（EPR）的磁性靶向富集了腫瘤部位，在高水平ROS和GSH在FT細(xì)胞中被氧化還原反應(yīng)分解接剩。 超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）在溶酶體的酸性環(huán)境中釋放Fe2和Fe3切厘，NIR光敏劑Cy7-Hex錨定于線粒體膜，結(jié)合索拉非尼（Srfn）導(dǎo)致LPO破裂懊缺，累積治療約18倍組在乳腺癌細(xì)胞中疫稿。 體內(nèi)藥效學(xué)測(cè)試結(jié)果表明，這種具有小粒徑和高細(xì)胞毒性的納米裝置可增加Srfn循環(huán)并縮短上皮癌的治療時(shí)間鹃两。本文也屬于鐵死亡的應(yīng)用研究遗座，特別是抗藥性腫瘤的治療方面，高度提示對(duì)于耐藥的腫瘤促鐵死亡可能是可選擇的治療手段俊扳。途蒋、
28.在這里，我們證明了metadherin（MTDH）賦予抗治療的間充質(zhì)-高細(xì)胞狀態(tài)馋记，并增強(qiáng)了對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性号坡。 從機(jī)理上講，MTDH在信使RNA和蛋白水平上均抑制GPx4以及溶質(zhì)載體家族3成員2（SLC3A2梯醒，系統(tǒng)Xc-異二聚體伴侶）宽堆。 我們的代謝組學(xué)研究表明，MTDH減少了細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸的含量茸习，但增加了谷氨酸的水平畜隶，最終降低了谷胱甘肽的水平，并為易患ferroptosis奠定了基礎(chǔ)号胚。 最后籽慢，當(dāng)我們?cè)隗w外和體內(nèi)組合各種肥大病誘導(dǎo)劑時(shí)，我們觀察到了增強(qiáng)的抗腫瘤作用猫胁。 MTDH的水平與受精作用有關(guān)箱亿。本文發(fā)現(xiàn)了一個(gè)鐵死亡誘導(dǎo)劑?
29.MitoNEET是一種線粒體外膜蛋白，對(duì)于感知和調(diào)節(jié)鐵和活性氧（ROS）的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要弃秆。 它是多種人類疾布啊（包括糖尿病察净，癌癥，神經(jīng)退行性疾病和帕金森氏才握痢）的關(guān)鍵角色氢卡。 在健康細(xì)胞中，mitoNEET從線粒體中吸收簇并將其轉(zhuǎn)移到受體蛋白中晨缴，這一過(guò)程可能會(huì)因藥物或疾病而改變译秦。 在這里，我們報(bào)告mitoNEET調(diào)節(jié)線粒體外膜（OMM）蛋白電壓依賴性陰離子通道1（VDAC1）。 VDAC1是線粒體與細(xì)胞質(zhì)之間相互作用的關(guān)鍵因素。 VDAC蛋白的功能是調(diào)節(jié)代謝物鹰椒，離子，ROS和脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)阁吝，并起調(diào)節(jié)劑的作用，在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間轉(zhuǎn)運(yùn)代謝物和離子械拍。 我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)mitoNEET被氧化時(shí)突勇，氧化還原敏感的[2Fe-2S]簇蛋白mitoNEET門VDAC1。 VDAC抑制劑4,4'-diisothiocyanatostilbene-2,2'-disulfonate（DIDS）的添加可防止mitoNEET體外結(jié)合和mitoNEET依賴的線粒體鐵原位累積坷虑。 我們發(fā)現(xiàn)DIDS抑制劑不會(huì)改變MitoNEET的氧化還原狀態(tài)甲馋。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與線粒體功能。
30.雙氫青蒿素（DHA）已被證明可通過(guò)鐵依賴性活性氧（ROS）的產(chǎn)生發(fā)揮抗癌活性迄损，這與鐵減少癥（一種新的細(xì)胞死亡形式）相似定躏。 但是，DHA是否會(huì)引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的肥大化以及潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚芹敌。DHA誘導(dǎo)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的鐵死亡痊远，其特征是鐵依賴性細(xì)胞死亡并伴有ROS生成和脂質(zhì)過(guò)氧化。 但是氏捞，DHA治療通過(guò)增加熱休克蛋白家族A（Hsp70）成員5（HSPA5）的表達(dá)同時(shí)激活了鐵死亡的反饋途徑拗引。 從機(jī)制上講，DHA在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激幌衣，從而通過(guò)蛋白激酶R樣ER激酶（PERK）上調(diào)的激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）誘導(dǎo)HSPA5表達(dá)。 隨后的HSPA5上調(diào)增加了谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的表達(dá)和活性壤玫，后者中和了DHA誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化作用豁护，從而保護(hù)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞免于鐵死亡。 使用siRNA或小分子抑制PERK-ATF4-HSPA5-GPX4途徑會(huì)通過(guò)增加體內(nèi)和體外的鐵死亡作用而增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)DHA的敏感性欲间。祖國(guó)傳統(tǒng)藥物的魅力楚里。
31.耐藥性持續(xù)癌細(xì)胞（PCC）在抗癌藥物的多藥耐藥性（MDR）的發(fā)展中起重要作用。 這是由于PCC形成和上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）之間的緊密聯(lián)系猎贴，以及PCC的數(shù)量較少班缎。 此外蝴光，由于這些細(xì)胞中固有的高M(jìn)DR活性，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性劑去除PCC很差达址。 作為一種新的程序性細(xì)胞死亡途徑蔑祟，ferroptosis通過(guò)操縱細(xì)胞內(nèi)氧化還原體內(nèi)平衡顯示出在EMT狀態(tài)下消除細(xì)胞的高效力。 這項(xiàng)工作的目的是利用觸發(fā)的ferroptotic聚合物膠束在體外和體內(nèi)去除PCC和MDR逆轉(zhuǎn)沉唠。 膠束由花生四烯酸偶聯(lián)的兩親共聚物制成疆虚，其能夠在腫瘤微環(huán)境中自由基引發(fā)時(shí)快速釋放貨物。 一種有效的鐵轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)劑满葛，RSL3被包封在膠束中以靶向谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）径簿。 在模型抗性人卵巢腺癌細(xì)胞中，由于ferroptotic機(jī)制嘀韧，RSL3膠束比可激活的對(duì)照膠束毒性高30倍篇亭。 脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平降低也作出貢獻(xiàn)，這增強(qiáng)了RSL3對(duì)于誘導(dǎo)鐵蛋白的效力并使得載藥膠束全部活化锄贷。 作為PCC群體的指標(biāo)译蒂，與對(duì)照相比，鐵蛋白膠束的CD133和醛脫氫酶（ALDH）生物標(biāo)志物的水平顯著更低肃叶。 通過(guò)體外軟瓊脂集落形成測(cè)定證明了鐵蛋白膠束對(duì)PCC還原的效力蹂随。 在PCC生物標(biāo)志物，腫瘤生長(zhǎng)抑制因惭，小鼠存活和GPX4抑制方面岳锁，在攜帶腫瘤的裸鼠中進(jìn)一步證實(shí)了觸發(fā)膠束的體內(nèi)抗腫瘤功效。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究蹦魔，特別是對(duì)于藥物抗性腫瘤方面激率。
32.能量代謝的重編程被認(rèn)為是癌癥的主要特征之一。 靶向糖酵解以改變異常葡萄糖代謝和恢復(fù)氧化磷酸化的治療劑的開(kāi)發(fā)已經(jīng)作為癌癥治療的有效方法出現(xiàn)勿决。 通過(guò)這種方式乒躺，我們開(kāi)發(fā)了一種綴合物AlbA-DCA，它可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS顯著增加低缩，并減輕TME中乳酸的積累嘉冒。 同時(shí)，AlbA-DCA選擇性殺死癌細(xì)胞并表現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同作用咆繁。 機(jī)制研究證實(shí)讳推，AlbA-DCA可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和鐵死亡。 我們還證實(shí)玩般，AlbA-DCA可以通過(guò)消除M2-TAM從而抑制雌性BALB / c小鼠雙4T1腫瘤模型中的原發(fā)性腫瘤和遠(yuǎn)端腫瘤的進(jìn)展來(lái)重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境银觅。本文介紹了一種天然鐵死亡促進(jìn)劑，并且還關(guān)聯(lián)了免疫表型坏为。
33.盡管最近取得了進(jìn)展究驴，但腎細(xì)胞癌（RCC）的不良預(yù)后表明需要新的治療方法镊绪。 Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，可能對(duì)RCC具有治療潛力; 然而洒忧，關(guān)于鐵死亡易感性的決定因素仍然未知蝴韭。 我們發(fā)現(xiàn)ferroptosis易感性受細(xì)胞密度和融合度的影響很大。 由于細(xì)胞密度調(diào)節(jié)Hippo-YAP / TAZ途徑跑慕，我們研究了Hippo途徑效應(yīng)子在ferroptosis中的作用万皿。 TAZ在RCC中大量表達(dá)并經(jīng)歷密度依賴性核或細(xì)胞質(zhì)易位。 TAZ去除賦予了耐鐵死亡特性核行，而TAZS89A的過(guò)表達(dá)使細(xì)胞對(duì)ferroptosis敏感牢硅。 此外，TAZ調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞膜蛋白1（EMP1）的表達(dá)芝雪，進(jìn)而誘導(dǎo)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶4（NOX4）的表達(dá)减余，這是一種富含腎臟的活性氧（ROS）生成酶。對(duì)于ferroptosis至關(guān)重要惩系。 這些發(fā)現(xiàn)揭示了細(xì)胞密度調(diào)節(jié)的ferroptosis是由TAZ通過(guò)調(diào)節(jié)EMP1-NOX4介導(dǎo)的位岔，表明其對(duì)RCC和其他TAZ活化腫瘤的治療潛力。本文說(shuō)明了鐵死亡與細(xì)胞密度的關(guān)系堡牡。
34.缺氧和酸度為癌細(xì)胞中的進(jìn)化壓力和增殖提供了微環(huán)境選擇抒抬。 碳酸酐酶（CAs）是存在于所有生命王國(guó)中的金屬酶的超家族，平衡了CO2晤柄，碳酸氫鹽和H之間的反應(yīng)擦剑。 CA9是一種與膜相關(guān)的α-CA，已成為各種癌癥的藥物靶點(diǎn)芥颈。 雖然鐵不僅對(duì)于癌細(xì)胞而且對(duì)于地球上的所有生命都是必不可少的惠勒，但對(duì)于缺氧，鐵代謝爬坑，細(xì)胞外酸度和氧化還原調(diào)節(jié)之間的關(guān)聯(lián)知之甚少纠屋。 惡性間皮瘤（MM）是一種預(yù)后不良的侵襲性腫瘤，是一種有趣的模型盾计，因?yàn)槭尴嚓P(guān)的發(fā)病機(jī)制包括致癌過(guò)程中過(guò)量的鐵環(huán)境售担。 對(duì)大鼠石棉誘導(dǎo)的MM模型的再分析揭示了高CA9表達(dá)與存活之間的反向關(guān)聯(lián)。 在這里署辉，我們使用人類MM從鐵代謝的角度來(lái)識(shí)別圍繞CA9的分子事件族铆。 MM細(xì)胞中CA9表達(dá)顯著高于MeT-5A間皮細(xì)胞，其在低氧（1％O2）下隨著催化Fe（II）的增加而進(jìn)一步擴(kuò)增涨薪。 抑制劑（S4和U104）對(duì)CA9的抑制降低了MM細(xì)胞的活力和遷移，伴隨著TFRC炫乓，IREB1 / 2和FPN1（SLC40A1）的過(guò)表達(dá)以及FTH / FTL的下調(diào)刚夺。 這種表達(dá)模式類似于相同細(xì)胞中的erastin誘導(dǎo)的ferroptosis献丑。 此外，我們觀察到線粒體裂變和增強(qiáng)的自噬侠姑，CA9抑制后線粒體和溶酶體中的催化Fe（II）增加创橄，伴隨著過(guò)氧化物，線粒體O2-和脂質(zhì)過(guò)氧化增加莽红。 去鐵胺妥畏，ferrostatin-1和Z-VAD-FMK顯著抑制了最終的細(xì)胞死亡，表明細(xì)胞凋亡和細(xì)胞凋亡的混合細(xì)胞死亡安吁。本文也介紹了鐵死亡與線粒體功能及自噬
35.巨自噬（以下稱為自噬）涉及溶酶體降解途徑醉蚁，并且在促進(jìn)應(yīng)激期間的細(xì)胞存活或細(xì)胞死亡中起依賴性作用; 自噬過(guò)度或受損涉及各種類型的細(xì)胞死亡。 特別是鬼店，脂質(zhì)過(guò)氧化相關(guān)的鐵死亡最近被認(rèn)為是一種自噬依賴性細(xì)胞死亡网棍，但所涉及的機(jī)制仍然很大程度上不明確。 我們最近的研究結(jié)果表明妇智，時(shí)鐘吞噬滥玷，即生物鐘調(diào)節(jié)劑ARNTL / BMAL1的選擇性自噬降解，促進(jìn)體外和體內(nèi)的癌細(xì)胞鐵死亡巍棱。 在機(jī)制上惑畴，貨物受體SQSTM1 / p62負(fù)責(zé)ARNTL響應(yīng)2型鐵死亡誘導(dǎo)劑（例如RSL3和FIN56）的自噬降解，但不負(fù)責(zé)1型鐵死亡誘導(dǎo)劑（例如航徙，莫斯汀如贷，柳氮磺胺吡啶和索拉非尼）。 因此捉偏，時(shí)鐘吞噬介導(dǎo)的ARNTL降解通過(guò)阻斷HIF1A依賴性脂肪酸攝取和脂質(zhì)儲(chǔ)存來(lái)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和隨后的細(xì)胞凋亡倒得。 本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬調(diào)節(jié)。
36.過(guò)度表達(dá)的肌肌醇加氧酶（MIOX）是一種近端腎小管酶夭禽，在急性腎損傷（AKI）中會(huì)加劇細(xì)胞氧化還原損傷霞掺。 Ferroptosis是與脂質(zhì)氫過(guò)氧化有關(guān)的新名詞，在AKI的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用讹躯。 MIOX是否通過(guò)加速順鉑誘導(dǎo)的AKI中的鐵死亡來(lái)加劇腎小管損害尚不清楚菩彬。 順鉑處理的HK-2細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞死亡，可通過(guò)促鐵基化抑制劑減少潮梯。 此外骗灶，還觀察到各種鐵死亡代謝的變化，包括脂質(zhì)氫過(guò)氧化秉馏，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）活性耙旦，NADPH和降低的谷胱甘肽（GSH）水平以及鐵蛋白吞噬。 MIOX的過(guò)表達(dá)加劇了這些擾動(dòng)萝究，而MIOX的敲低則改善了這些擾動(dòng)免都。 同樣锉罐，用順鉑治療的CD1小鼠表現(xiàn)出腎小管損傷和腎臟生理參數(shù)異常，這可通過(guò)Ferrostatin-1（一種肥大癥抑制劑）緩解绕娘。 為了研究MIOX與肥大癥的相關(guān)性脓规，對(duì)WT小鼠，過(guò)度表達(dá)MIOX的轉(zhuǎn)基因（MIOX-Tg）小鼠和MIOX-KO小鼠進(jìn)行了順鉑處理险领。 與順鉑治療的WT小鼠相比侨舆，順鉑治療的MIOX-Tg小鼠在鐵死亡代謝中具有更嚴(yán)重的腎臟病理變化，在順鉑治療的MIOX-KO小鼠中最小绢陌。本文介紹了一種生理性鐵死亡調(diào)節(jié)劑挨下。
37.神經(jīng)紅蛋白是一種血紅素蛋白，其水平升高可提供針對(duì)淀粉樣蛋白病和出血性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用下面。 這些細(xì)胞應(yīng)激物涉及促進(jìn)鐵死亡 - 鐵依賴性复颈，脂質(zhì)過(guò)氧化物增加形式的細(xì)胞死亡。 因此沥割，我們質(zhì)疑神經(jīng)紅蛋白是否可以抑制開(kāi)始發(fā)生鐵死亡耗啦。 我們檢測(cè)到人類神經(jīng)紅蛋白（hNgb）-EGFP表達(dá)的SH-SY5Y細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有顯著更強(qiáng)的抗性，確定細(xì)胞死亡率降低0.68倍机杜。 為了闡明潛在的途徑帜讲，本研究在生理和鐵轉(zhuǎn)化條件下用Co-IP-MS / MS方法研究了hNgb-蛋白質(zhì)相互作用。 hNgb在無(wú)應(yīng)激條件下與細(xì)胞鐵代謝的蛋白質(zhì)（例如椒拗，RPL15和PCBP3）結(jié)合似将，并且在鐵素體應(yīng)激下顯示出對(duì)細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白（例如HNRNPA3，F(xiàn)AM120A和ABRAXAS2）的升高的結(jié)合比率蚀苛。 我們的數(shù)據(jù)還揭示了hNgb與長(zhǎng)壽相關(guān)異二聚體XRCC5 / XRCC6之間的組成型相互作用在验。 使用Ingenuity Pathway Analysis解析hNgb及其結(jié)合配偶體在細(xì)胞過(guò)程中的參與，導(dǎo)致hNgb在泛素化途徑堵未，mTOR信號(hào)傳導(dǎo)腋舌，14-3-3介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和糖酵解級(jí)聯(lián)中的整合。 我們還發(fā)現(xiàn)了與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變之前未知的強(qiáng)烈聯(lián)系渗蟹。
38.PM2.5正在成為一個(gè)全球性的環(huán)境問(wèn)題块饺，它嚴(yán)重危害公眾健康，從而在這十年中逐漸引起公眾的注意雌芽。 作為PM2.5的脆弱靶標(biāo)授艰，內(nèi)皮細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制仍然模糊不清。 根據(jù)之前的微陣列數(shù)據(jù)和信號(hào)通路分析世落，在PM2.5暴露后淮腾，提出了當(dāng)前研究中稱為ferroptosis的新形式的細(xì)胞死亡。 為了驗(yàn)證ferroptosis在PM2.5誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷中的重要作用，并進(jìn)一步了解其潛在的機(jī)制谷朝，分別檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)鐵含量篮灼，ROS釋放和脂質(zhì)過(guò)氧化以及ferroptosis的生物標(biāo)志物。 結(jié)果徘禁，顆粒的攝取增加了細(xì)胞鐵含量和ROS產(chǎn)生。 同時(shí)髓堪，GSH耗竭送朱，GSH-Px和NADPH的減少在PM2.5誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起重要作用。 此外干旁，TFRC驶沼，F(xiàn)TL和FTH1的表達(dá)顯著改變暗示鐵攝取和儲(chǔ)存的功能障礙是鐵蛋白沉積癥的主要誘導(dǎo)物。 重要的是争群，上述指標(biāo)可以通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑ferrostatin-1和鐵螯合劑去鐵胺甲磺酸鹽部分拯救回怜，其介導(dǎo)的抗脂肪細(xì)胞活性主要取決于抗氧化活性和鐵代謝的恢復(fù)。真是理論不夠换薄，環(huán)境來(lái)湊玉雾。
39.Ferroptotic細(xì)胞死亡由細(xì)胞接觸和Hippo途徑成員介導(dǎo)，包括NF2和YAP轻要。
40.氯代[N复旬，N'-二水楊基-1,2-苯二胺]鐵（III）配合物產(chǎn)生基于脂質(zhì)的ROS，并誘導(dǎo)白血病和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的鐵死亡冲泥。 通過(guò)作用于1,2-苯二胺部分的取代基進(jìn)行簡(jiǎn)單的修飾驹碍，就可以調(diào)節(jié)鐵死亡的程度。 在HL-60細(xì)胞中凡恍，未取代僅引起鐵死亡志秃。 例如，一個(gè)4-F取代基將作用方式轉(zhuǎn)移到了鐵死亡和壞死病上嚼酝，而類似的氯化衍生物只發(fā)生了壞死浮还。 值得注意的是，NB1神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的細(xì)胞死亡完全是由鐵死亡引起的革半，與所用的取代基無(wú)關(guān)碑定。 該效果高于治療性應(yīng)用藥物順鉑的效果。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究
41.Ferroptosis是鐵依賴的細(xì)胞死亡途徑又官，可以消除某些對(duì)凋亡不敏感的癌細(xì)胞延刘。 引起鐵死亡的分子是特制的脂質(zhì)過(guò)氧化物，其在低氧實(shí)體瘤和缺乏腫瘤選擇性方面的功效受到損害六敬。 已經(jīng)證明碘赖，藥理學(xué)濃度的抗壞血酸（Asc）只能通過(guò)在腫瘤細(xì)胞外液中積累過(guò)氧化氫（H2O2）來(lái)選擇性殺死癌細(xì)胞。 據(jù)推測(cè)，Asc誘導(dǎo)的腫瘤中H2O2的選擇性富集結(jié)合Fe3的代碼傳遞可以通過(guò)增加腫瘤部位的羥基自由基和氧的水平分別緩解過(guò)氧化的起始和擴(kuò)散普泡，從而同時(shí)解決上述兩個(gè)問(wèn)題播掷。 這項(xiàng)工作的目的是使Asc與脂質(zhì)包覆的磷酸鈣（CaP）雜化納米載體協(xié)同作用，該載體可同時(shí)加載極性Fe3和非極性RSL3撼班，這是一種具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物修復(fù)酶（GPX4）作用的促發(fā)作用誘導(dǎo)劑歧匈。 雜化納米載體在酸性條件（pH 5.0）下顯示出加速的貨物釋放。 在缺氧條件下砰嘁，組合方法（Asc加納米載體）可顯著提高羥自由基件炉，脂質(zhì)過(guò)氧化物和谷胱甘肽耗竭的水平，并伴有4-T1細(xì)胞的強(qiáng)大細(xì)胞毒性（IC50 = 1.2±0.2μM）矮湘。 在具有4 T1腫瘤的異種移植小鼠模型中斟冕，靜脈內(nèi)納米載體遞送加上腹膜內(nèi)Asc給藥在抑制腫瘤方面產(chǎn)生了優(yōu)異的抗腫瘤性能，但并未對(duì)健康器官產(chǎn)生補(bǔ)充不良影響缅阳。 本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究磕蛇。
42.Ferroptosis是由鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的非凋亡調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的一種形式。 自噬涉及溶酶體降解途徑十办，其可以促進(jìn)或阻止細(xì)胞死亡秀撇。 高水平的自噬與ferroptosis有關(guān)，但支撐這種關(guān)系的機(jī)制在很大程度上是難以捉摸的向族。 我們描述了自噬對(duì)人癌細(xì)胞系和小鼠腫瘤模型中的ferroptosis的貢獻(xiàn)捌袜。 我們表明，Clockophagy炸枣，通過(guò)自噬選擇性降解核心生物鐘蛋白ARNTL虏等，對(duì)于ferroptosis是至關(guān)重要的。 我們將SQSTM1鑒定為負(fù)責(zé)自噬ARNTL降解的載體受體适肠。 ARNTL通過(guò)抑制Egln2的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制ferroptosis霍衫，從而激活prosurvival轉(zhuǎn)錄因子HIF1A。 阻斷ARNTL降解或抑制EGLN2活化的遺傳或藥理學(xué)干預(yù)減少侯养，而去穩(wěn)定HIF1A促進(jìn)了鐵蛋白腫瘤細(xì)胞死亡敦跌。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與自噬。
43.雌激素受體陽(yáng)性（ER）乳腺癌治療面臨著雌激素受體異質(zhì)性和內(nèi)分泌治療耐藥性的挑戰(zhàn)逛揩。 選擇性攻擊谷胱甘肽（GSH）的生物合成是ER乳腺癌的代謝脆弱性柠傍，可以通過(guò)阻止氧化應(yīng)激障礙驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞增殖來(lái)繞過(guò)常規(guī)治療的局限性。 在此辩稽，我們開(kāi)發(fā)了以阿霉素（DOX）為化學(xué)治療劑惧笛，氯化鐵（FeCl3）為鐵死亡誘導(dǎo)劑和單寧酸（TA）作為超氧化物歧化酶（SOD）類反應(yīng)活化劑的藥物-有機(jī)物-無(wú)機(jī)自組裝納米系統(tǒng)（DFTA）。在細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)中用于ER乳腺癌的聯(lián)合治療逞泄。 DFTA的粒徑為106.4±0.7 nm患整，具有扁平的不規(guī)則納米網(wǎng)狀形狀拜效，并且在組裝過(guò)程中產(chǎn)生了主要的光熱效應(yīng)。 DFTA釋放的藥物可以通過(guò)光熱激發(fā)有效觸發(fā)各谚。 ELISA分析表明紧憾，DFTA激光組通過(guò)活性氧（ROS）產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激級(jí)聯(lián)擴(kuò)增和光熱療法（PT）介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，顯著降低了細(xì)胞內(nèi)GSH水平昌渤。 此外赴穗，體內(nèi)抗腫瘤效率評(píng)估表明，即使鐵和DOX的劑量分別減少了約9倍和1.5倍膀息，DFTA激光的抑瘤率仍高達(dá)93.38％望抽。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。
44.Ferroptosis是由細(xì)胞代謝和鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡過(guò)程履婉，與缺血性器官損傷和癌癥等疾病有關(guān)[1,2]。 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）是一種中樞調(diào)節(jié)劑斟览，通過(guò)中和脂質(zhì)過(guò)氧化物來(lái)保護(hù)細(xì)胞毁腿，脂質(zhì)過(guò)氧化物是細(xì)胞代謝的副產(chǎn)物。 直接抑制GPX4苛茂，或通過(guò)耗盡其底物谷胱甘肽或谷胱甘肽（如半胱氨酸）的構(gòu)建塊而間接抑制已烤，可引發(fā)ferroptosis。 Ferroptosis有助于幾種腫瘤抑制因子如p53妓羊，BAP1和富馬酸酶4-7的抗腫瘤功能胯究。 與直覺(jué)相反，間充質(zhì)癌細(xì)胞 - 易于轉(zhuǎn)移躁绸，并且通常對(duì)各種治療具有抗性 - 對(duì)于鐵上亢非常敏感裕循。 在這里，我們表明净刮，鐵死亡可以通過(guò)鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用非細(xì)胞自主調(diào)節(jié)剥哑。 在上皮細(xì)胞中，由E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的這種相互作用通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)NF2（也稱為merlin）和Hippo信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)抑制ferroptosis淹父。 拮抗該信號(hào)軸允許原癌基因轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP通過(guò)上調(diào)幾種鐵死亡調(diào)節(jié)劑（包括ACSL4和TFRC）來(lái)促進(jìn)鐵死亡株婴。 這一發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)具有間充質(zhì)或轉(zhuǎn)移性質(zhì)的癌細(xì)胞對(duì)ferroptosis高度敏感的觀察結(jié)果的機(jī)制見(jiàn)解8。 值得注意的是暑认，類似的機(jī)制也調(diào)節(jié)一些非上皮細(xì)胞中的鐵死亡困介。 最后，腫瘤抑制因子NF2的遺傳失活是間皮瘤10,11中常見(jiàn)的致瘤事件蘸际，使得癌細(xì)胞在惡性間皮瘤的原位小鼠模型中對(duì)鐵死亡更敏感座哩。 我們的研究結(jié)果證明了細(xì)胞間相互作用和細(xì)胞內(nèi)NF2-YAP信號(hào)在決定鐵死亡中的作用，并且還表明NF2-YAP信號(hào)傳導(dǎo)中的惡性突變可以預(yù)測(cè)癌細(xì)胞對(duì)未來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡治療的反應(yīng)性粮彤。
45.Ferroptosis是由磷脂過(guò)氧化介導(dǎo)的與游離鐵介導(dǎo)的Fenton反應(yīng)相關(guān)的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡（RCD）的壞死形式八回。 導(dǎo)致過(guò)度氧化應(yīng)激的鐵穩(wěn)態(tài)中斷已經(jīng)涉及慢性阻塞性肺部崂ⅰ（COPD）的發(fā)病機(jī)理。 在這里缠诅，我們證明了ferroptosis參與COPD發(fā)病機(jī)制溶浴。 我們的體內(nèi)和體外模型顯示不穩(wěn)定的鐵積累和增強(qiáng)的脂質(zhì)過(guò)氧化，伴隨著在香煙煙霧（CS）暴露期間的非凋亡性細(xì)胞死亡管引，其受到GPx4活性的負(fù)調(diào)節(jié)士败。 除了GPx4敲低之外，用去鐵胺和ferrostatin-1處理褥伴，闡明了在CS處理的肺上皮細(xì)胞中的ferroptosis的作用谅将。 NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白選擇性自噬（鐵蛋白噬菌）在鐵蛋白降解期間響應(yīng)CS處理而啟動(dòng)。?
46.?鑒于脂質(zhì)代謝在鐵死亡中的重要性以及脂質(zhì)在卵巢癌中的關(guān)鍵作用重慢，我們研究了硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1饥臂，SCD）對(duì)鐵死亡的貢獻(xiàn)焕檬，該酶催化單鏈不飽和脂肪酸合成中的限速步驟卵巢癌細(xì)胞誉简。 SCD1在卵巢癌組織驱还，細(xì)胞系和卵巢癌干細(xì)胞的遺傳模型中高表達(dá)耿戚。 抑制SCD1誘導(dǎo)脂質(zhì)氧化和細(xì)胞死亡懂昂。 相反耘斩，過(guò)度表達(dá)SCD或外源給予其C16：1和C18：1產(chǎn)物棕櫚油酸或油酸酯可保護(hù)細(xì)胞免于死亡磁携。 抑制SCD1會(huì)引起鐵死亡和細(xì)胞凋亡酌摇。 抑制SCD1會(huì)降低CoQ10（一種內(nèi)源性膜抗氧化劑轧简，其消耗與鐵死亡有關(guān)）驰坊，同時(shí)減少膜磷脂中的不飽和脂肪酰基鏈并增加長(zhǎng)鏈飽和神經(jīng)酰胺哮独，這些改變以前與細(xì)胞凋亡有關(guān)拳芙。 同時(shí)觸發(fā)兩個(gè)死亡途徑表明，SCD1抑制可能是抗腫瘤治療的有效組成部分皮璧，因?yàn)榭朔?xì)胞死亡的這種雙重機(jī)制可能對(duì)耐藥性的出現(xiàn)構(gòu)成重大障礙态鳖。
47.Ferroptosis是一種受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡形式，涉及磷脂的致死性過(guò)氧化（Hirschhorn和Stockwell恶导，2019）浆竭。 最近的研究結(jié)果表明，ferroptosis介導(dǎo)CD8 T細(xì)胞分泌的干擾素γ對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤抑制活性惨寿，提示免疫系統(tǒng)可能部分通過(guò)ferroptosis起作用以預(yù)防腫瘤發(fā)生,本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與免疫邦泄。
48.組蛋白H2B在賴氨酸120（H2Bub1）上的單泛素化是通常與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記，但H2Bub1的全局功能仍然知之甚少裂垦。 Ferroptosis是一種非凋亡性細(xì)胞死亡顺囊，其特征在于脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的鐵依賴性過(guò)量產(chǎn)生，其可被溶質(zhì)載體家族成員11（SLC7A11 / xCT）（胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的組分）的抗氧化活性所抑制蕉拢。 特碳。 核事件是否參與了對(duì)ferroptosis的調(diào)控诚亚，這在很大程度上是未知的。 在這里午乓，我們顯示在erastin誘導(dǎo)的ferroptosis期間H2Bub1的水平降低站宗，并且H2Bub1的喪失增加細(xì)胞對(duì)ferroptosis的敏感性。 H2Bub1表觀遺傳激活SLC7A11的表達(dá)益愈。 此外梢灭，我們顯示腫瘤抑制因子p53通過(guò)促進(jìn)去泛素化酶USP7的核轉(zhuǎn)位而獨(dú)立于p53的轉(zhuǎn)錄因子活性負(fù)調(diào)節(jié)H2Bub1水平。 此外蒸其，我們的研究表明p53降低了SLC7A11基因調(diào)控區(qū)域的H2Bub1占據(jù)敏释，并抑制了在erastin處理期間SLC7A11的表達(dá)。
49.光動(dòng)力療法（PDT）的無(wú)創(chuàng)性使得能夠保護(hù)癌癥患者的器官功能摸袁。 然而钥顽，PDT受到由高細(xì)胞內(nèi)氧（O 2）消耗和扭曲的腫瘤血管引起的腫瘤微環(huán)境（TME）中的缺氧的阻礙。 因此靠汁，增加TME中的氧氣產(chǎn)生將是用于增強(qiáng)PDT的有前景的方法蜂大。 在此，我們基于細(xì)胞膜上垂的生化特征提出了促進(jìn)細(xì)胞增生的PDT的概念膀曾，其通過(guò)產(chǎn)生活性氧（ROS）并通過(guò)芬頓反應(yīng)可持續(xù)地供應(yīng)O2而顯著提高了PDT效力。 與基于有限濃度的過(guò)氧化氫（H2O2）分解增加O2的傳統(tǒng)策略相反阳啥，我們的方法可以通過(guò)Fenton反應(yīng)維持H2O2和O2的濃度添谊。發(fā)現(xiàn)SLC7A11表達(dá)在OTSCC中上調(diào)，OTSCC是鐵蛋白沉積介導(dǎo)的OTSCC治療的潛在靶標(biāo)察迟。 Ce6-莫斯汀納米顆粒對(duì)正常組織表現(xiàn)出低細(xì)胞毒性斩狱。 更重要的是，過(guò)度積累的細(xì)胞內(nèi)ROS扎瓶，增加的O2濃度和抑制SLC7A11表達(dá)導(dǎo)致對(duì)CAL-27細(xì)胞的毒性增強(qiáng)以及在照射后對(duì)異種移植腫瘤小鼠模型具有令人滿意的抗腫瘤效果所踊。本文屬于鐵死亡的應(yīng)用研究。
50.腸道中過(guò)量的口服鐵通常會(huì)通過(guò)Fenton和Haber-Weiss反應(yīng)產(chǎn)生活性氧概荷，因此會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激秕岛。 程序上出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化，經(jīng)常誘發(fā)鐵死亡误证，凋亡和壞死继薛，隨后發(fā)生線粒體損傷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙甚至細(xì)胞死亡愈捅。 結(jié)果遏考，腸上皮細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致腸機(jī)械屏障不完整蓝谨。 同時(shí)灌具，補(bǔ)鐵會(huì)改變腸道微生物的組成和代謝過(guò)程青团，并可能加劇腸道炎癥。 原則上咖楣，F(xiàn)e2與口服鐵補(bǔ)充劑的解離越容易督笆，腸道炎癥就會(huì)越嚴(yán)重。 幸運(yùn)的是截歉，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一些干預(yù)措施來(lái)減輕這些副作用胖腾。 例如，一些抗氧化劑例如VE和阿魏酸已被用于防止自由基的形成或中和所形成的自由基瘪松。 此外咸作，已經(jīng)成功制備了一些具有緩慢釋放Fe2能力的新鐵補(bǔ)充劑，例如檸檬酸亞鐵脂質(zhì)體和EDTA鐵鈉宵睦。 為了恢復(fù)腸道的微生態(tài)平衡记罚，已開(kāi)發(fā)了益生菌和益生元，細(xì)菌聚生體移植和糞便微生物群移植壳嚎。本文介紹了補(bǔ)鐵與腸道微生態(tài)的關(guān)系桐智。
51.Ferroptosis和自噬是細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的兩種形式，在癌癥治療中發(fā)揮重要作用烟馅。 然而说庭，關(guān)于ferroptosis和自噬在癌癥治療中的治療效果的組合知之甚少。 在這項(xiàng)研究中郑趁，我們構(gòu)建了一種新的無(wú)載體納米藥物刊驴，稱為納米粒子鐵蛋白結(jié)合的erastin和雷帕霉素（NFER）。 通過(guò)乳化技術(shù)制備NFER納米藥物; 它的平均尺寸為78.8nm寡润，zeta電位為-25.9±3.3mV捆憎。 可以獲得可控的藥物包封效率和NFER中的負(fù)載率。 該納米藥物在水和PBS中均顯示出高穩(wěn)定性數(shù)天梭纹。 釋放研究表明雷帕霉素和erastin分別在24小時(shí)和36小時(shí)后達(dá)到平衡; 兩者釋放百分比的最大值均超過(guò)30％躲惰。 體外研究表明，NFER通過(guò)下調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-4（GPX4）和脂質(zhì)過(guò)氧化物積累顯示出強(qiáng)大的誘導(dǎo)鐵死亡的能力变抽。 雷帕霉素在NFER誘導(dǎo)的自噬過(guò)程也在加強(qiáng)鐵死亡中起重要作用础拨。 在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中驗(yàn)證了NFER的選擇性癌細(xì)胞殺傷能力。 通過(guò)幾種ferroptosis和自噬抑制劑證實(shí)了ferroptosis誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性绍载。 此外太伊，NFER納米藥物在4T1腫瘤切除模型中顯示出對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的改善控制。 本文是鐵死亡的應(yīng)用研究逛钻。
52.非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種代謝性肝病僚焦，從單純的脂肪變性發(fā)展到炎癥和纖維化的疾病狀態(tài)。 以前的研究表明曙痘，基于幾種小鼠模型芳悲，細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡可能有助于NASH的發(fā)病機(jī)制立肘。 然而，簡(jiǎn)單脂肪變性轉(zhuǎn)變?yōu)橹拘愿窝椎臋C(jī)制尚不清楚名扛，因?yàn)楹茈y確定這種細(xì)胞死亡何時(shí)何地開(kāi)始在NASH的病理生理過(guò)程中發(fā)生谅年。 在本研究中，我們的目的是研究哪種類型的細(xì)胞死亡起著引發(fā)脂肪肝炎癥的作用肮韧。 通過(guò)建立區(qū)分肝臟細(xì)胞凋亡和壞死的簡(jiǎn)單方法融蹂，我們發(fā)現(xiàn)在膽堿缺乏的乙硫氨酸補(bǔ)充（CDE）飲食模型中，在脂肪性肝炎發(fā)病時(shí)細(xì)胞凋亡之前發(fā)生壞死弄企。 為了進(jìn)一步研究在最初的壞死細(xì)胞死亡中涉及何種類型的壞死超燃，我們通過(guò)在CDE飲食模型中對(duì)野生型小鼠施用抑制劑來(lái)檢查壞死性凋亡和鐵死亡抑制的作用。 此外拘领，使用混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（MLKL）敲除小鼠評(píng)估壞死性凋亡意乓，其缺乏壞死性凋亡的終末執(zhí)行者。 因此约素，壞死性凋亡抑制不能阻止壞死細(xì)胞死亡的發(fā)生届良，而ferroptosis抑制幾乎完全保護(hù)肝細(xì)胞免于死亡，并抑制隨后的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)圣猎。 此外士葫，參與營(yíng)養(yǎng)凋亡途徑的氧化磷脂酰乙醇胺的量在CDE飲食喂養(yǎng)的小鼠的肝臟樣品中增加。?
53.盡管化學(xué)抗藥性仍然是治療胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的主要挑戰(zhàn)送悔，但利用氧化應(yīng)激可能會(huì)提供新的治療線索慢显。 在這里，我們探索了靶向胱氨酸/谷氨酸交換子（SLC7A11 / xCT）的潛力放祟，這有助于維持細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）鳍怨。 在兩個(gè)PDAC細(xì)胞系MiaPaCa-2和Capan-2中實(shí)現(xiàn)了通過(guò)CRISPR-Cas9對(duì)xCT的基因組破壞呻右，并在N-乙酰半胱氨酸存在的情況下培養(yǎng)了xCT-KO克隆跪妥。 盡管已鑒定出幾種半胱氨酸/半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但我們的發(fā)現(xiàn)表明声滥，在體外眉撵，xCT在細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸平衡和GSH生物合成中起主要作用。 結(jié)果落塑，兩種xCT-KO細(xì)胞系均顯示出氨基酸應(yīng)激纽疟，并激活了GCN2，隨后誘導(dǎo)了ATF4憾赁，抑制了mTORC1污朽，抑制了增殖，并導(dǎo)致了細(xì)胞死亡龙考。 腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)被延遲但在xCT-KO細(xì)胞中沒(méi)有被抑制蟆肆，這表明xCT的關(guān)鍵作用以及體內(nèi)半胱氨酸穩(wěn)態(tài)的其他機(jī)制的存在矾睦。 此外，xCT-KO細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)GSH的快速消耗導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累和細(xì)胞腫脹炎功。 維生素E或鐵螯合阻止了肥大細(xì)胞死亡的這兩個(gè)標(biāo)志枚冗。 最后，低濃度的Eaststin表型化的xCT-KO對(duì)xCT的體外藥理抑制作用增強(qiáng)了吉西他濱和順鉑在PDAC細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性作用蛇损。?
54.本文是COMMENT赁温，說(shuō)明了鐵死亡與免疫的關(guān)系。研究表明淤齐，稱為ferroptosis的細(xì)胞死亡機(jī)制可提高檢查點(diǎn)抑制劑的有效性股囊。 這項(xiàng)工作表明，CD8 T細(xì)胞通過(guò)釋放IFNγ引發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡床玻，然后干擾氨基酸胱氨酸的攝取毁涉。 在具有卵巢腫瘤的小鼠中的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)T細(xì)胞可以在體內(nèi)誘導(dǎo)鐵死亡。
55.外源性FeIII可用于癌癥磁共振（MR）成像锈死，并可用于通過(guò)ferroptosis途徑或光熱消融進(jìn)行癌癥治療贫堰。 為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，將FeIII有效且準(zhǔn)確地遞送至癌性部位是關(guān)鍵的待牵，需要平衡腫瘤組織和正常組織中Fe3的釋放動(dòng)力學(xué)其屏。 描述了一種納米探針，其由作為核的上轉(zhuǎn)換發(fā)光（UCL）納米顆粒和作為殼的配位不飽和的含F(xiàn)e3的Fe3 /沒(méi)食子酸復(fù)合物組成缨该。 由于引入了不飽和配位結(jié)構(gòu)偎行，納米探針中的FeIII可以僅響應(yīng)于弱酸性pH而在腫瘤微環(huán)境中釋放。 多個(gè)UCL用于定量可視化體內(nèi)Fe 3的釋放贰拿，而釋放產(chǎn)物用作光熱劑蛤袒。 該納米探針顯示出無(wú)配體的腫瘤靶向能力，可激活的MR成像性能以及對(duì)體內(nèi)腫瘤的有效治療效果膨更。本文介紹了鐵死亡的應(yīng)用研究妙真。
56.這不是看過(guò)了嗎，一模一樣的文章荚守。
57.Ferroptosis是代謝紊亂的結(jié)果珍德，與肝癌密切相關(guān)。 然而矗漾，肝癌中細(xì)胞凋亡的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚锈候。 在這里，我們確定了兩類基因：ferroptosis上調(diào)因子（FUF）和ferroptosis下調(diào)因子（FDF）敞贡，通過(guò)影響GSH的合成刺激和抑制ferroptosis泵琳。 此外，F(xiàn)UF由一種轉(zhuǎn)錄因子HIC1控制，而FDF由另一種轉(zhuǎn)錄因子HNF4A控制获列。 ferroptosis的發(fā)生可能取決于組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT2B琳钉。 在刺激ferroptosis后，KAT2B的解離阻止HNF4A與FDF啟動(dòng)子結(jié)合蛛倦。 這種效應(yīng)發(fā)生在將KAT2B募集到FUF啟動(dòng)子之前歌懒，這促進(jìn)HIC1與轉(zhuǎn)錄FUF的結(jié)合。 臨床上溯壶，HIC1和HNF4A相反地與肝癌中的腫瘤階段相關(guān)及皂。 HIC1較低和HNF4A較高的患者預(yù)后較差。 破壞HIC1和HNF4A之間的平衡可能有助于治療肝癌且改。
58.天然產(chǎn)物的化學(xué)多樣化為產(chǎn)生立體化學(xué)豐富且結(jié)構(gòu)多樣化的小分子提供了穩(wěn)健且通用的方法验烧。 所得化合物具有與大多數(shù)篩選收集物中不同的物理化學(xué)性質(zhì)，因此是生物發(fā)現(xiàn)的極好來(lái)源又跛。 在此碍拆，我們將二萜天然產(chǎn)物截短側(cè)耳素用于反應(yīng)序列，其重點(diǎn)在于在很少的合成步驟中產(chǎn)生環(huán)系統(tǒng)多樣性慨蓝。 這項(xiàng)努力產(chǎn)生了一系列具有先前未報(bào)道的環(huán)系統(tǒng)的化合物感混，提供了一組新穎的結(jié)構(gòu)多樣且高度復(fù)雜的化合物，適用于各種不同環(huán)境的篩選礼烈。 生物學(xué)評(píng)估鑒定出新型化合物ferroptocide弧满，一種快速且穩(wěn)健地誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡的小分子。 靶識(shí)別工作和CRISPR敲除研究表明此熬，ferroptocide是硫氧蛋白的抑制劑庭呜，硫氧蛋白是細(xì)胞中抗氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵組分。 Ferroptocide在乳腺癌小鼠模型中正向調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)犀忱，并將成為研究促鐵蛋白原劑治療癌癥的有效工具募谎。本文介紹一種忒死亡的誘導(dǎo)劑。
59.Ca2激活的Cl-通道（TMEM16A; ANO1）支持細(xì)胞增殖和癌癥生長(zhǎng)阴汇。 TMEM16A的表達(dá)在不同類型的惡性腫瘤中強(qiáng)烈增強(qiáng)数冬。 相反，TMEM16F（ANO6）作為Ca2活化的氯離子/非選擇性離子通道起作用并擾亂膜磷脂以暴露細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸鲫寄。 通過(guò)激活非選擇性離子電流誘導(dǎo)的磷脂擾亂和細(xì)胞腫脹似乎使質(zhì)膜不穩(wěn)定吉执，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡疯淫。 越來(lái)越多的證據(jù)表明地来，TMEM16F的激活有助于各種形式的受調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡。 在本研究中熙掺，我們證明在質(zhì)膜磷脂過(guò)氧化過(guò)程中發(fā)生的鐵死亡激活了TMEM16F未斑。 通過(guò)胱氨酸（一種胱氨酸 - 谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑）和RSL3（一種谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）的抑制劑）誘導(dǎo)鐵死亡。 在腸上皮細(xì)胞和從組織特異性敲除TMEM16F的小鼠中分離的腹膜巨噬細(xì)胞中細(xì)胞死亡大大減少币绩。 我們顯示TMEM16F在erastin和RSL3誘導(dǎo)的ferroptosis期間被激活蜡秽。 相反府阀，通過(guò)ferrostatin-1和TMEM16F抑制劑抑制ferroptosis可阻斷TMEM16F電流并抑制細(xì)胞死亡。?
60.Ferroptosis是一種非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡芽突，由癌癥中的氧化應(yīng)激试浙，植物的熱應(yīng)激和出血性中風(fēng)引發(fā)。 對(duì)ferroptotic刺激的穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)是未知的寞蚌。 我們表明田巴，神經(jīng)元通過(guò)誘導(dǎo)硒蛋白（包括抗氧化劑谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4））對(duì)ferroptotic刺激作出反應(yīng)。 藥理學(xué)硒（Se）通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子TFAP2c和Sp1的協(xié)同激活來(lái)增強(qiáng)該轉(zhuǎn)錄程序中的GPX4和其他基因挟秤，以保護(hù)神經(jīng)元壹哺。 值得注意的是，單次劑量的Se被輸送到大腦中驅(qū)動(dòng)抗氧化劑GPX4表達(dá)艘刚，保護(hù)神經(jīng)元管宵，并改善出血性中風(fēng)模型的行為。 總而言之攀甚，我們證明藥理學(xué)硒補(bǔ)充劑有效抑制GPX4依賴性鐵蛋白死亡以及由興奮性毒性或ER應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡箩朴，這些都是GPX4獨(dú)立的。 腦滲透性硒肽的全身給藥激活穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)錄以抑制細(xì)胞死亡并改善出血或缺血性中風(fēng)后的功能秋度。
61.由于傳統(tǒng)的抗癌治療無(wú)法顯著改善預(yù)后隧饼，因此迫切需要探索治療方式。 在此静陈，構(gòu)建仿生磁小體以有利于癌癥中的鐵死亡/免疫調(diào)節(jié)協(xié)同作用燕雁。 該磁小體由以Fe3O4磁性納米簇??（NC）為核心，預(yù)先設(shè)計(jì)的白細(xì)胞膜作為隱形物鲸拥，其中TGF-β抑制劑（Ti）可以加載到膜內(nèi)拐格，PD-1抗體（Pa）可以錨定。在膜表面上刑赶。 靜脈注射后捏浊，膜偽裝導(dǎo)致長(zhǎng)循環(huán)，具有磁化和超順磁性的NC核心能夠通過(guò)磁共振成像（MRI）引導(dǎo)進(jìn)行磁靶向撞叨。 一旦進(jìn)入腫瘤金踪，Pa和Ti合作產(chǎn)生免疫原性微環(huán)境，其增加極化的M1巨噬細(xì)胞中的H 2 O 2的量牵敷，從而促進(jìn)與從NCs釋放的Fe離子的芬頓反應(yīng)胡岔。 產(chǎn)生的羥基自由基（?OH）隨后誘導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的致死性細(xì)胞凋亡，并且暴露的腫瘤抗原反過(guò)來(lái)改善微環(huán)境免疫原性枷餐。本文關(guān)聯(lián)了鐵死亡與免疫抑制的表型靶瘸。
62.癌癥免疫療法恢復(fù)或增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)功能1,2。 癌癥免疫治療激活的CD8 T細(xì)胞主要通過(guò)穿孔素 - 顆粒酶和Fas-Fas配體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來(lái)清除腫瘤3,4。 Ferroptosis是一種細(xì)胞死亡形式怨咪，不同于細(xì)胞凋亡屋剑，是由脂質(zhì)過(guò)氧化物的鐵依賴性積累造成的。 雖然已經(jīng)在體外研究了7,8诗眨，但是有新的證據(jù)表明唉匾，在多種病理情景中可能涉及到鐵死亡[9,10]。 尚不清楚ferroptosis是否以及如何參與T細(xì)胞免疫和癌癥免疫治療匠楚。 在這里肄鸽，我們顯示免疫療法激活的CD8 T細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中的脂肪細(xì)胞增生特異性脂質(zhì)過(guò)氧化作用，并且增加的ferroptosis有助于免疫療法的抗腫瘤功效油啤。 從機(jī)制上講典徘，從CD8 T細(xì)胞釋放的干擾素γ（IFNγ）下調(diào)SLC3A2和SLC7A11（谷氨酸 - 胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-的兩個(gè)亞基）的表達(dá)，損害腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取益咬，并因此促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化和ferroptosis逮诲。 在小鼠模型中，cyst(e)inase（一種降解胱氨酸和半胱氨酸的工程酶）與檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合的胱氨酸或半胱氨酸的消耗協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的鐵死亡幽告。 系統(tǒng)xc-的表達(dá)在癌癥患者中與CD8T細(xì)胞特征梅鹦，IFNγ表達(dá)和患者結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。 在nivolumab治療之前和期間對(duì)人轉(zhuǎn)錄組的分析表明冗锁，臨床益處與SLC3A2的表達(dá)降低和IFNγ和CD8的增加相關(guān)齐唆。?
63.急性腎損傷是橫紋肌溶解的常見(jiàn)并發(fā)癥。 對(duì)這種綜合征的更好的了解可能有助于確定新的治療靶標(biāo)冻河，因?yàn)槠駷橹股袩o(wú)特異性治療方法箍邮。 Ferroptosis是受調(diào)節(jié)的非凋亡細(xì)胞死亡的鐵依賴性形式，參與腎臟損傷叨叙。 在這項(xiàng)研究中锭弊，我們調(diào)查了鐵死亡是否與橫紋肌溶解介導(dǎo)的腎損害有關(guān)，并且我們研究了姜黃素（一種具有腎臟保護(hù)特性的強(qiáng)大抗氧化劑）的治療效果擂错。 小鼠橫紋肌溶解的誘導(dǎo)增加血清肌酐水平味滞，內(nèi)皮損傷，炎性趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)钮呀，氧化還原平衡的改變（脂質(zhì)過(guò)氧化作用增加和抗氧化劑防御能力降低）和腎小管細(xì)胞死亡剑鞍。 在橫紋肌溶解誘導(dǎo)之前或之后開(kāi)始的姜黃素治療改善了所有這些病理和分子改變。 盡管在橫紋肌溶解癥中激活了凋亡或受體相互作用蛋白激酶（RIPK）3介導(dǎo)的壞死病爽醋，但我們的研究結(jié)果提示了鐵死亡的關(guān)鍵作用蚁署。 因此，用ferrostatin 1（一種受鐵抑制作用的抑制劑）治療可改善注射甘油的小鼠的腎功能子房，而在泛半胱天冬酶抑制劑碳苯并氧戊基-丙氨酰-天冬氨酰-（O-甲基）-氟甲基酮或RIPK3中未觀察到有益的作用形用。缺陷的小鼠。 在培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中证杭，肌紅蛋白（Mb）誘導(dǎo)了對(duì)鐵死亡敏感的細(xì)胞死亡田度，姜黃素也能抑制這種死亡。 體外機(jī)制研究表明解愤，姜黃素通過(guò)抑制TLR4 /NF-κB軸和激活細(xì)胞保護(hù)酶血紅素加氧酶1減輕了Mb介導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激镇饺。及其對(duì)姜黃素治療的敏感性。
64.（+）-JQ1是腫瘤驅(qū)動(dòng)溴結(jié)構(gòu)域蛋白BRD4的抑制劑送讲，因其有效地增加細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生令人滿意的效果奸笤。 Ferroptosis是一種不同于細(xì)胞凋亡的氧化細(xì)胞死亡程序。 Ferroptosis的特征在于高水平的鐵和活性氧物質(zhì)哼鬓，并已被證實(shí)可抑制腫瘤生長(zhǎng)监右。 在該研究中，使用來(lái)自公共數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析了癌癥中BRD4的表達(dá)及其對(duì)癌癥患者預(yù)后的影響异希。 此外健盒，通過(guò)一系列體外試驗(yàn)研究了BRD4抑制劑（+）-JQ1對(duì)ferroptosis的影響。 使用裸鼠模型評(píng)估（+）-JQ1在體內(nèi)的ferroptosis中的功能称簿。 探討了（+）-JQ1調(diào)節(jié)鐵死亡的潛在機(jī)制扣癣。 結(jié)果顯示，癌組織中BRD4的表達(dá)水平高于正常組織憨降，并且與癌癥患者的預(yù)后不良有關(guān)父虑。 此外，在（+）-JQ1處理和BRD4敲低下誘導(dǎo)了ferroptosis授药，表明（+）-JQ1通過(guò)BRD4抑制誘導(dǎo)了ferroptosis士嚎。 此外，（+）-JQ1的抗癌作用通過(guò)ferroptosis誘導(dǎo)劑增強(qiáng)悔叽。 進(jìn)一步研究證實(shí)（+）-JQ1通過(guò)鐵蛋白誘導(dǎo)的鐵死亡航邢，其特征是（+）-JQ1具有自噬增強(qiáng)作用，并且鐵水平升高骄蝇。 隨后膳殷，鐵通過(guò)芬頓反應(yīng)增加活性氧物質(zhì)水平，導(dǎo)致鐵死亡九火。 此外赚窃，在（+）-JQ1處理和BRD4敲低下，ferroptosis相關(guān)基因GPX4岔激，SLC7A11和SLC3A2的表達(dá)下調(diào)勒极，表明（+）-JQ1可通過(guò)控制由BRD4調(diào)節(jié)的ferroptosis相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)ferroptosis。 最后虑鼎，（+）-JQ1通過(guò)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶G9a的表達(dá)或增強(qiáng)組蛋白脫乙酰酶SIRT1的表達(dá)辱匿，通過(guò)BRD4的表觀遺傳抑制來(lái)調(diào)節(jié)鐵蛋白表達(dá)和鐵卟啉相關(guān)基因的表達(dá)键痛。 總之，BRD4抑制劑（+）-JQ1通過(guò)鐵蛋白誘導(dǎo)誘導(dǎo)鐵死亡或通過(guò)BRD4的表觀遺傳抑制調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)基因匾七。
65.密碼子47的群體限制性單核苷酸編碼區(qū)多態(tài)性（SNP）存在于人TP53基因（P47S絮短，以下稱為P47和S47）中。 在旨在鑒定這些變異之間的功能差異的研究中昨忆，我們發(fā)現(xiàn)非洲特異性S47變體與對(duì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激依賴性丁频，非凋亡性細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡過(guò)程的藥劑的反應(yīng)受損相關(guān)。 該表型表現(xiàn)為對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有更大的抗性以及在小鼠模型中增加的四氯化碳介導(dǎo)的肝損傷邑贴。 差異的鐵蛋白反應(yīng)與P47和S47細(xì)胞之間的細(xì)胞內(nèi)抗氧化差異相關(guān)席里，包括S47細(xì)胞中低分子量硫醇輔酶A（CoA）和谷胱甘肽的豐度增加。 重要的是拢驾，與P47S多態(tài)性相關(guān)的不同的ferroptosis表型是可逆的奖磁。 外源施用CoA在培養(yǎng)的小鼠和人細(xì)胞以及小鼠模型中提供針對(duì)ferroptosis的保護(hù)。 聯(lián)合數(shù)據(jù)支持p53在ferroptosis中的積極作用繁疤，并確定CoA作為該細(xì)胞死亡過(guò)程的調(diào)節(jié)劑署穗。?
66.我們觀察到p53活化調(diào)節(jié)了鐵死亡反應(yīng)而對(duì)GPX4功能沒(méi)有明顯影響。 相反嵌洼，ALOX12失活減少了由活性氧物質(zhì)應(yīng)激誘導(dǎo)的p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡案疲，并且在異種移植物模型中消除了p53依賴性抑制腫瘤生長(zhǎng)，表明ALOX12對(duì)p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡至關(guān)重要麻养。 ALOX12基因位于人類染色體17p13.1上褐啡，這是人類癌癥中單等位基因缺失的熱點(diǎn)。 一個(gè)Alox12等位基因的丟失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的腫瘤發(fā)生鳖昌。 此外攀唯，來(lái)自人類癌癥的ALOX12錯(cuò)義突變消除了其氧化多不飽和脂肪酸和誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的鐵死亡的能力榕栏。 值得注意的是藏杖，ALOX12對(duì)于由erastin或GPX4抑制劑誘導(dǎo)的ferroptosis是不必要的; 相反竭恬，ACSL4是GPX4抑制時(shí)的ferroptosis所必需的，但對(duì)于p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是不必要的糕档。 因此莉恼，我們的研究確定了ALOX12介導(dǎo)的，ACSL4非依賴性鐵轉(zhuǎn)移途徑速那，這對(duì)p53依賴性腫瘤抑制至關(guān)重要俐银。
67.透明細(xì)胞癌（CCC）是一種高度侵襲性惡性腫瘤的組織學(xué)組，通常起源于腎臟和卵巢端仰。 CCC的特征在于異常的脂質(zhì)和糖原積累捶惜，并且對(duì)廣泛的抗癌療法是難以治愈的。 在這里荔烧，我們確定了與CCC獨(dú)特代謝狀態(tài)相關(guān)的ferroptosis的內(nèi)在脆弱性吱七。 這種脆弱性超越了譜系和遺傳景觀汽久，可以通過(guò)抑制小分子谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）來(lái)開(kāi)發(fā)。 使用CRISPR篩查和脂質(zhì)組學(xué)分析踊餐，我們確定缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）途徑是此漏洞的驅(qū)動(dòng)因素景醇。 在腎CCC中，HIF-2α通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)蛋白（HILPDA）的表達(dá)選擇性地富集多不飽和脂質(zhì)市袖，脂質(zhì)過(guò)氧化的限速底物啡直。
