TF: transcription factor轉(zhuǎn)錄因子
TFBS: transcription factor binding site轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)
TFBS是序列內(nèi)的location侦另，TF特異結(jié)合在這里秩命，這個site有這種特點(diǎn)
1 和一些參考相關(guān)的一個位置（開始，結(jié)束褒傅，strand）弃锐，這些reference可以是染色體開始，geneTSS殿托。也可以是一段sequence
2 A SITE可以是實(shí)驗(yàn)證實(shí)的（已知的）霹菊，也可以是一些算法（預(yù)測的）
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3 例子，下面這個圖是酵母TF Pho4p的結(jié)合位點(diǎn)支竹。坐標(biāo)和起始密碼相關(guān)旋廷。
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從結(jié)合位點(diǎn)到結(jié)合motif binding motifs
定義：transcription factor binding site（TFBS）
TFBS指的是TF特異結(jié)合的DNA分子的position（位置），延伸的話礼搁，就是DNA片段的序列邊界饶碘。
注意，文獻(xiàn)中經(jīng)常把結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合域混淆（binding site 馒吴，binding motif）
我們推薦保留“site”這個詞來定義某一特別sequence（基因的或artificial）扎运，這是一個factor結(jié)合的地方。而“motif”這個詞進(jìn)行結(jié)合特異性的genetic（遺傳學(xué)的）描述饮戳，通過匯總一系列sites的信息進(jìn)行匯總得到豪治。
定義：TFBM (transcription factor binding motif)
轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合域
“代表一個TF的結(jié)合特異性，通常通過匯總一系列結(jié)合位點(diǎn)的保守和可變位點(diǎn)而來扯罐，幾個modes或representation可以用來描述TFBM：一致性负拟，位點(diǎn)特異得分方陣，Hidden Markov Models（HMM）”歹河。
- 1 我們使用術(shù)語”motif”或“pattern”在模型的意義上代表一個TF結(jié)合位點(diǎn)的特異性掩浙。
- 2 一個motif通常從一系列轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)匯總產(chǎn)生
- 3 一個motif可以使用不同的形式描述
3.1 一致性string（consensus string）
A：核苷酸序列（nucleotide alphabet CACTTGGG）
B：IUPAC alphabet CACGTGKK
C:regular expression（規(guī)律表達(dá)） CACGTG[GT][GT]
3.2 位置特異性得分矩陣（position-specific scoring matrix）(PSSM)
3.3 Logo representation(Schneider,1986)
3.4 Hidden Markov Models(HMM)
Binding specificity結(jié)合特異性
1 Pho4p的結(jié)合特異性已經(jīng)很好的被描述過了
2 High-affinity高親和位點(diǎn)有核心CACGTG琉挖，后面跟著幾個Gs或Cs
3 Medium-affinity中度親和位點(diǎn)有核心的CACGTT，跟著幾個Ts
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4 一些單核苷酸突變足以阻止轉(zhuǎn)錄因子與其結(jié)合
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Consensus reprentation
第一涣脚，酵母TF Pho4p在TRANSFAC數(shù)據(jù)庫中包含8個結(jié)合位點(diǎn)
其中示辈，5/8包含高親和力結(jié)合位點(diǎn)（CACGTG）
3/8包含中度親和力結(jié)合位點(diǎn)（CACGTT）
第二，IUPAC 模糊的核苷酸密碼允許代表可變堿基
第三遣蚀，15字母代表任何可能的結(jié)合在4個核苷酸之間（2-1=15）
第四矾麻，這種表示對殘基的相對重要性提供了一個poor idea。
Building a position-specific scoring matrix from a collection of sites
TF Pho4p結(jié)合位點(diǎn)的排列（TRANSFAC注釋）
(generated with Web Logo http://weblogo.berkeley.edu/logo.cgi)
Characteristics of yeast regulatory regions
在酵母中
第一芭梯，順式作用元件（cis-regulatory elements）位于調(diào)控gene非編碼區(qū)上游
第二险耀，鏈敏感性strand-insensitive：活性不依賴于strand
第三，從起始密碼子開始算玖喘，位于其~800bp以內(nèi)：活性不依賴于精確位置
Cis-regulator modules(CRM)
- 1 在后生動物中甩牺，一些非編碼區(qū)域（典型的100-200bp）包含清晰的TF緊密壓縮的結(jié)合位點(diǎn).
- 2 這些區(qū)域稱之為cis-regulatory regions（CRMs）順式調(diào)控區(qū)域。
- 3 CRMs起著整合devices（設(shè)備）的作用
- 4 依賴于細(xì)胞中TF的結(jié)合累奈，他們會激活或抑制靶基因的表達(dá)贬派。（激活-增強(qiáng)子，抑制-沉默子）
Cis-regulatory elements and their organization
The localization of cis-regulatory regions varies depending on the type of organism
?? PAZAR http://www.pazar.info/
?? Unification of independent collection of transcription factor binding sites and motifs.
?? YeasTract http://www.yeastract.com/
?? Yeast-specific database. Factors, binding sites and motifs + tools.
?? FlyReg http://www.flyreg.org/
?? Drosophila DNase I Footprint Database
?? PlantCARE http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/plantcare/html/
?? Plant Cis-Acting Regulatory Elements
2.motif或pattern匹配
Pattern matching
Pattern matching in a small set of sequences
目標(biāo)：知道m(xù)otif澎媒，在感興趣的序列中發(fā)現(xiàn)匹配的位置
為每個位置指定一個得分
第一搞乏，顯示匹配的質(zhì)量
1 String-based 模式匹配替代
2 基于矩陣的模式匹配的權(quán)重得分
第二，為每個模式顯示先驗(yàn)的重要性
例如從模式發(fā)現(xiàn)的重要性
Expected mathes for a consensus in whole genomes
從基因組范圍模式匹配的期望值
Assuming a perfectly conserved hexanucleotide, with strand-insensitive activity
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Expected matching rate:1 occ/2kb
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Genome-scale pattern matching
目標(biāo)：給定一個模式戒努，在整個基因組范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)匹配请敦。
也就是鑒定一個給定的TF調(diào)控的基因。
通常來說储玫，基于單個信號的搜索會返回很多假陽性
改進(jìn)：第一侍筛，搜索重復(fù)信號（例如GATA框）
第二，搜索信號的結(jié)合
第三撒穷，限定位置
第四匣椰，結(jié)合編碼區(qū)信息。
String-based pattern matching
Word counting-Occurrences or matching sequences
如果一個序列包含一個給定motif的大量的出現(xiàn)桥滨，那么可以對他們所有進(jìn)行得分或只計(jì)算每個序列的第一個出現(xiàn)窝爪，這種情況下弛车，每一個序列都被記錄為匹配motif或不匹配齐媒。
Treatment of self-overlap
對這樣的words可以這樣計(jì)數(shù)
每一個只計(jì)算更新發(fā)生（下面的例子是兩次，意思不回頭）
或者所有的出現(xiàn)都算（2個renewing纷跛，2個重疊下面的例子）
計(jì)算模式的選擇強(qiáng)烈影響后續(xù)的統(tǒng)計(jì)（依賴不依賴）
（renewing occurrences就是過去就過去了喻括，重新開始計(jì)算
Overlapping occurrences是不管怎么，只要首字母可以查到我想要的贫奠，就一直重復(fù)算）
3 Single or double starand count
1 DNA序列的特殊性是它的雙鏈結(jié)構(gòu)唬血。
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2 Words可以單鏈計(jì)算也可以雙鏈望蜡，這依賴于期待的生物學(xué)信號的本質(zhì)。
A：在RNA序列中拷恨，單鏈計(jì)算普遍合適
B：DNA序列中脖律，對順式作用元件來說，雙鏈計(jì)數(shù)都可以腕侄，因?yàn)楹芏噢D(zhuǎn)錄因子作用不依賴于方向定位小泉。image
Symmetrics in DNA sequences
回文序列：相對于中間的一個字母是對陣的，正讀倒讀都一樣冕杠。
下面這個序列含有文字回文序列
但是微姊，相應(yīng)的DNA分子沒有對稱性
下面這個序列不含有文字的回文序列
但是，相應(yīng)的DNA分子有“反向互補(bǔ)回文序列”：DNA分子有同樣的核苷酸串分预，無論你讀哪條鏈（都是從5端到3端）
RSAT tool:dna-pattern
在匹配DNA序列上兢交，尤其特定的模式匹配程序
- 1 支持部分特定核苷酸的IUPAC代碼（例如TSWNATTK）
- 2 支持模式內(nèi)固定或可變長度的空格例如GGGWn｛0，30｝WCCC
- 3 單鏈或雙鏈
- 4 允許替代但不允許插入或刪除
提取匹配的鄰居（側(cè)翼堿基）
返回（匹配位置笼痹，每個序列的匹配計(jì)數(shù)）
滑動窗口
檢測包含多個模式組合的區(qū)域
具體的權(quán)重可以與每種模式相關(guān)聯(lián)
Matching simple patterns
一個簡單的字符串匹配模式通常信息量不足
第一配喳，虛假匹配隨處可見
第二，一致性的出現(xiàn)不是總依偎著TF結(jié)合
第三凳干，一些motif比其他的有更高的重要性界逛，比如一致性序列的核心區(qū)域
Matching a collection of overlapping patterns
模式匹配的結(jié)果可以通過匹配相互重疊的模式（單詞或間隔二元組）的集合進(jìn)行提高
可以使用多種模式來表示較大的結(jié)合位點(diǎn)的片段，或者可以使用多種模式
由共識退化引起的變種纺座。
可以將特定的權(quán)重分配給集合的元素息拜，以表示它們對綁定的相對重要性
Genome-scale pattern matching
知道給定的TF的一致性結(jié)合位點(diǎn)，一個人可以試圖使用這個信息來預(yù)測整個基因組中的靶基因净响。
這個方法非常不準(zhǔn)確少欺，因?yàn)?br>
第一，這個一致性很難反應(yīng)結(jié)合的特異性
第二馋贤，結(jié)合和調(diào)控不是同義詞
做一個實(shí)驗(yàn)赞别，我們通過TRANSFAC和我們自己的注釋來計(jì)數(shù)不同的酵母TF的一致性發(fā)生數(shù)目，針對下面中的每一個
第一配乓，序列上游800bp仿滔，剪切來防止上游的ORFS
第二，對每一個gene犹芹，我們計(jì)算每個一致序列的出現(xiàn)數(shù)目崎页。
Matrix-based pattern matching
Regulatory motif:position-specific scoring matrix(PSSM)
Binding motif of the yeast TF Pho4p(TRANSFAC matrix F$PHO4_01
Frequency matrix
Pseudo-count correction
Probability of a sequence segment under the matrix model
Probability of a sequence segment under the matrix model
Probability of the highest scoring sequence segment
作者：Y大寬
鏈接：http://www.reibang.com/p/ad82fe903e57
