A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer
彌漫型胃癌的蛋白質(zhì)組學(xué)研究
期刊：Nat Commun谢揪；影響因子：12.121 ?
發(fā)表單位：（北京）國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心等
導(dǎo) 讀
????彌漫性胃癌（DGC）是一種難以治療的癌癥咬清，且患者往往預(yù)后不佳。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的研究人員于2018年5月發(fā)表在《Nature Communications》的一項新研究表明淑廊，腫瘤和微環(huán)境中的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜可以為個性化治療提供額外的信息逗余。通過分析84名彌漫性胃癌患者的腫瘤和微環(huán)境樣本中的蛋白質(zhì)組和外顯子組，研究人員定義了細(xì)胞周期季惩、EMT和免疫過程富集三種蛋白質(zhì)組亞型录粱，以及相關(guān)的腫瘤-微環(huán)境基因突變腻格、生存模式和可能的治療目標(biāo)。
摘 要
????彌漫型胃癌（DGC）是胃癌的一種亞型啥繁，預(yù)后很差且治療選擇很少菜职。本篇研究展示了來自84個DGC患者的數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集由11340個基因產(chǎn)物的蛋白質(zhì)組和274個癌癥驅(qū)動基因的突變信息組成旗闽，涵蓋配對的腫瘤和臨近組織酬核。基于差異蛋白質(zhì)組适室，DGC可以分為三種亞型（PX1-3）嫡意。PX1和PX2的細(xì)胞周期失調(diào)更突出，PX2具有額外的EMT過程捣辆。PX3富含免疫反應(yīng)蛋白蔬螟，存活率最差，對化學(xué)療法不敏感罪帖。數(shù)據(jù)分析揭示了DGC的四個潛在治療靶點促煮，并為DGC患者，特別是PX3患者推薦免疫治療整袁。該數(shù)據(jù)集提供了DGC中信號通路改變的詳細(xì)信息菠齿，并指出蛋白質(zhì)組分析在癌癥分子分型中的優(yōu)勢。
前 言
? ? 胃癌（GC）是全球癌癥死亡的第三大原因坐昙，特別是在東亞地區(qū)绳匀。彌漫型胃癌（DGC）占胃癌的大約30％，并且具有差的臨床結(jié)果很少有針對性的治療方案炸客。DGC主要被分類為基因組穩(wěn)定的腫瘤疾棵。先前的研究已經(jīng)鑒定了胃癌驅(qū)動基因和基因的轉(zhuǎn)錄水平，提到了我們對胃癌中失調(diào)途徑的理解痹仙。
????整合的蛋白質(zhì)組學(xué)分析為理解癌癥生物學(xué)提供了一種新的范式是尔，并具有功能背景來解釋基因組數(shù)據(jù)。本研究進(jìn)行了DGC的首次蛋白質(zhì)組學(xué)分析开仰，揭示了DGC的三種蛋白組亞型拟枚，為數(shù)據(jù)挖掘和臨床驗證指導(dǎo)提供了豐富的資源。
研究概要
1? ??蛋白質(zhì)組分析和靶向外顯子組測序
????作者收集了84例彌漫性胃癌及其臨近正常組織樣本众弓，用于蛋白質(zhì)組分析和靶向外顯子測序恩溅。蛋白組定量了11340個基因表達(dá)，大量蛋白質(zhì)被注釋為細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞外空間谓娃，表明DGC蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集包括腫瘤微環(huán)境脚乡。基因組分析共檢測到183個基因的7197個體細(xì)胞變異滨达，TP53奶稠、CDH1俯艰、KMT2D、RHOA窒典、ARID1A蟆炊、APC和PIK3CA被檢測為高頻突變，WNT（APC和CTNNB1）和NOTCH（NOTCH1和NOTCH2）等發(fā)育途徑包含大量突變基因瀑志。
2? ??DGC蛋白質(zhì)組的一般特征和改變的途徑
????PCA證明了腫瘤蛋白質(zhì)組和臨近組織之間蛋白組的明顯區(qū)別充边，揭示了DGC的蛋白質(zhì)組學(xué)格局發(fā)生了變化〕Ｕ欤基因本體論注釋表明浇冰，腫瘤蛋白質(zhì)組在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、細(xì)胞周期聋亡、DNA復(fù)制肘习、檢查點、E2F坡倔，p53信號傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)途徑中更富集漂佩，而非腫瘤組織蛋白質(zhì)組富集了更多代謝途徑如脂肪酸代謝、氧化磷酸化和氨基酸代謝罪塔。許多包括消化投蝉、吸收、分泌和胃酸生成等在內(nèi)的胃功能蛋白征堪，如PGC瘩缆、GIF、GAST和ATP4A在腫瘤中丟失佃蚜，胃組織特征的喪失是DGC的重要總體特征庸娱。
????差異蛋白分析進(jìn)一步顯示，腫瘤中細(xì)胞周期調(diào)節(jié)（CDK1爽锥、HAT1、DNMT1）畔柔、DNA復(fù)制（MCM2-7解旋酶氯夷、RRM1-2）、凝縮蛋白復(fù)合物（SMC2/4靶擦、NCAPD2腮考，NCAPG）和代謝（NNMT雇毫、MAGED2）的蛋白質(zhì)增多。包括轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）踩蔚、WNT棚放、NOTCH和干擾素（IFN）在內(nèi)的癌癥驅(qū)動途徑被上調(diào)，蛋白質(zhì)在配體和受體水平上顯著增加馅闽，表明DGC中癌癥驅(qū)動因子通路失調(diào)飘蚯。
3? ??DGC蛋白質(zhì)組學(xué)亞型與總體生存
????基于差異表達(dá)蛋白聚類突出顯示三種DGC亞型，并分析了分子亞型和臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)现喳。細(xì)胞周期亞型（PX1）包含最少數(shù)量的差異表達(dá)蛋白凯傲，這些蛋白在細(xì)胞周期相關(guān)過程中富集；EMT亞型（PX2）不僅富含細(xì)胞周期蛋白嗦篱，而且富含EMT過程中的蛋白冰单；免疫學(xué)過程富集亞型（PX3）的特征是免疫相關(guān)蛋白質(zhì)富集。PX1亞型的總生存期（OS）最佳默色，而PX3亞型的OS最差球凰，且PX3亞型患者的化療沒有顯著的預(yù)后改善。
4? ??腫瘤蛋白質(zhì)組與DNA突變的相關(guān)性
????為了研究基因組和蛋白質(zhì)組之間的相關(guān)性伊者，作者著重于具有蛋白質(zhì)組改變模式的驅(qū)動基因的DNA突變。PX1亞型的DNA突變數(shù)最少间护，PX3亞型的突變數(shù)最多亦渗。PX3中的DNA突變表現(xiàn)出多種途徑的富集，包括CXCR4汁尺、PI3K-AKT和粘著斑途徑法精。在存在顯著蛋白改變的9個驅(qū)動基因中，突變腫瘤抑制基因（TSG）產(chǎn)物（ARID1A、ATM搂蜓、BAX狼荞、PLEKHA6、SOX9）顯著降低帮碰，癌基因產(chǎn)物（MED12）升高相味。另外，對于最高頻突變的9個基因（TP53殉挽、CDH1丰涉、KMT2D、ARID1A此再、FAT4昔搂、RHOA、SPTA1输拇、APC和PIK3CA）摘符，它們也顯示與大量蛋白的表達(dá)改變存在反式作用。
5? ??DGC候選藥物的提名及免疫治療的蛋白質(zhì)格局
????作者嘗試根據(jù)蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的特點來提名候選藥物拭卿，篩選出23個與預(yù)后相關(guān)的胃癌候選蛋白藥物靶標(biāo)骡湖。通過分析DGC的通路特征，作者揭示了DGC的脆弱性峻厚，并提示未來可以考慮在以下4種途徑作為出發(fā)點尋找靶向藥物：經(jīng)典的腫瘤生長通路响蕴、代謝和氧化應(yīng)激過程、細(xì)胞黏附和侵襲過程以及腫瘤和腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)控惠桃。最后浦夷，作者還檢查了目前正在開發(fā)用于癌癥免疫治療的藥物靶標(biāo)懊渡，提供證據(jù)支持上述潛力治療靶點可以為DGC患者，特別是PX3亞型患者提供潛在的免疫治療目標(biāo)军拟。
討 論
? ? 本篇研究首次展現(xiàn)了DGC的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，呈現(xiàn)了改變的癌癥蛋白質(zhì)組的全景闺阱，并在蛋白質(zhì)組水平上分析和提取DGC中改變的信號通路炮车。研究將患者分為與臨床結(jié)果、治療反應(yīng)和生物學(xué)特征相關(guān)的三種分子分型酣溃，并揭示了DGC在蛋白質(zhì)組水平上的異質(zhì)性和多樣性瘦穆，蛋白質(zhì)組亞型的特征是信號通路和臨床預(yù)后明顯改變。通過分析來自同一患者的腫瘤和附近組織的蛋白質(zhì)組赊豌，還提名了潛在的藥物靶標(biāo)扛或。研究建議在提名用于治療和開發(fā)藥物的藥物靶標(biāo)/候選藥物時，除考慮腫瘤中的差異表達(dá)外碘饼，還要考慮過表達(dá)和預(yù)后之間的相關(guān)性熙兔。將來研究DGC提名的4類靶向途徑和23種潛在藥物候選將很有趣。此外艾恼，對腫瘤及其微環(huán)境的分析也描繪了DGC中的免疫蛋白格局住涉。PX3亞型可能無法從化學(xué)療法中受益，但可能成為免疫療法的主要靶標(biāo)蒂萎，未來如何將蛋白質(zhì)組學(xué)的分型轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用將是未來的重要研究方向秆吵。
