新冠病毒在全球肆虐洗显，所有人都翹首以盼疫苗的出現(xiàn) 。
SARS和MERS流行的時候原环，就有針對冠狀病毒的疫苗研發(fā)挠唆，但這兩次疫情很快就被控制住了，醫(yī)藥廠商對此的研究自然紛紛中止嘱吗。如今玄组，全球僅剩少數(shù)幾個團隊在進行相關的疫苗研發(fā)。
無論是疾病流行時對疫苗的火熱開發(fā)谒麦，還是降溫后的少數(shù)探索俄讹，冠狀病毒疫苗從來沒有機會被仔細探討和廣泛使用過。
圖 | pixabay
只有一種冠狀病毒除外绕德，上世紀40年代颅悉，就已經有了針對它的疫苗[1]。近百年來迁匠，這種疫苗被廣泛使用剩瓶， 不過驹溃，是給雞用的，而非人延曙。
雞的冠狀病毒
上世紀30年代豌鹤，人們在雞的呼吸道中發(fā)現(xiàn)了禽傳染性支氣管炎病毒（avian infectious bronchitis virus，IBV）[2]枝缔，隨后布疙，在人鼻腔沖洗液和其他動物身上也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了與IBV結構相似的病毒。因為病毒的表面都有皇冠狀的纖突蛋白愿卸，所以就被命名為冠狀病毒灵临。
禽傳染性支氣管炎病毒，顧名思義趴荸，經由呼吸道感染雞儒溉，造成雞的呼吸系統(tǒng)疾病。不過发钝，不同的IBV毒株顿涣，有的會攻擊雞的腎臟，有的會攻擊輸卵管酝豪。雞的其他器官涛碑，如腺胃和盲腸扁桃體，也都分離到了IBV孵淘。
養(yǎng)雞場成了疾病傳播最快速的場所 | pexels
雞是人類最重要的動物性食物來源之一蒲障，早已被規(guī)模化飼養(yǎng)瘫证。大型養(yǎng)雞場里晌涕，成千上萬的雞生活在同一屋檐下，此地就成了疾病傳播最快速的場所痛悯。感染IBV的雞，呼吸道分泌物和泄殖腔排泄物具有傳播病毒的能力重窟。很快载萌，IBV就成為了嚴重威脅養(yǎng)雞產業(yè)的重要病原體。
生病的雞精神萎靡巡扇，食欲下降扭仁，也長不好肉。被IBV攻擊過生殖系統(tǒng)的母雞厅翔，生殖系統(tǒng)會出現(xiàn)不可逆的病理變化乖坠，進入產蛋期后，無法正常產蛋刀闷，有的產蛋量降低熊泵，有的只能生出奇形怪狀仰迁、蛋殼又薄又軟的蛋。
感染過IBV的母雞生出奇形怪狀的蛋 | 文獻[1]
肉雞不長肉顽分、蛋雞不產蛋讓養(yǎng)殖者遭受了巨大的經濟損失徐许。如果沒有IBV疫苗，現(xiàn)在的雞養(yǎng)殖產業(yè)肯定是另外一個面貌卒蘸。
第一個冠狀病毒疫苗
IBV感染雞雌隅，也能感染雞胚胎（受精并發(fā)育中的雞蛋）。
雖然在不同動物宿主缸沃、宿主的不同發(fā)育階段恰起，或者不同的器官組織環(huán)境下，很多病毒都能生長復制趾牧，但每個毒株都有其最適應的環(huán)境检盼。如果讓對A環(huán)境更適應的病毒在B環(huán)境下連續(xù)傳代，病毒會為了適應B出現(xiàn)變異武氓。雖然此時梯皿，病毒依然有感染A的能力，但對A的致病性會降低县恕。
連續(xù)傳代的病毒進入A體內后东羹，不致病的病毒能夠訓練宿主免疫系統(tǒng)辨識和殺滅病毒，使A獲得免疫能力忠烛。脊髓灰質炎弱毒活疫苗就是在猴腎細胞進行連續(xù)傳代弱化病毒后得到的属提。第一個IBV疫苗用的也是這種原理。
給雞胚胎蛋接種病毒,Dr. Stan Foster | Wikimedia
獸醫(yī)在雞胚胎中不斷傳代IBV美尸，最終在1942年得到了對雞致病性很弱的Mass 毒株冤议，并以此作為疫苗[1]。Mass弱毒活疫苗預防IBV感染造成的呼吸道癥狀卓有成效师坎，直到現(xiàn)在恕酸，這款疫苗和它的同型弱毒株仍被廣泛使用，幾乎世界上的每一只雞都接種過它胯陋。
沒錯蕊温，第一個對冠狀病毒形成的人工群體免疫，出現(xiàn)在雞群里遏乔。
可弱毒Mass活疫苗沒有讓人們輕松太久义矛。1957年，獸醫(yī)們發(fā)現(xiàn)了不能被Mass活疫苗免疫保護的新毒株盟萨。五年后的1962年凉翻，會攻擊腎臟的IBV毒株也橫空出世了[1]。新毒株讓僅能預防呼吸系統(tǒng)癥狀的Mass活疫苗應接不暇捻激。
病毒出現(xiàn)新毒株制轰，
雞們等不起了
開發(fā)針對新毒株的疫苗前计，當然可以沿用制造Mass活疫苗的方法，在雞胚胎傳代弱化病毒艇挨，但這個過程太漫長了残炮。
弱化病毒毒株至少需要50～130代，按照每代病毒在雞胚胎中生長3天來計算缩滨， 總共需要150～390天势就。也就是說，光制造出新的疫苗就要花費近一年時間脉漏，更不用說后續(xù)還有漫長的測試過程苞冯，雞可等不起，養(yǎng)殖戶們更等不起侧巨。
獸醫(yī)們用了新的辦法舅锄，直接將病毒滅活制成疫苗。最常用的滅活方式就是以甲醛（濃度僅需0.01%）處理72小時司忱。滅活的病毒不具有感染力皇忿，卻可以刺激身體產生免疫反應。失去感染力既是優(yōu)點坦仍，同時也是致命傷鳍烁。
滅活疫苗有優(yōu)點，也有缺點 | pexels
弱毒活疫苗通過飲水或環(huán)境噴霧的方式對雞進行免疫繁扎，疫苗與致病毒株一樣經由呼吸道被雞吸入幔荒，因此能在呼吸道建立免疫反應。之后病毒再入侵時梳玫，在呼吸道就被攔住了爹梁。
滅活疫苗的致命傷在于只能經由注射給予，能在血液中產生相當多的抗體提澎，可是無法在呼吸道建立免疫姚垃。這就意味著呼吸道會對病毒大開方便之門，抗體無法在病毒剛到呼吸道時就迎頭痛擊盼忌，只有當病毒從呼吸系統(tǒng)進入血液造成全身感染時积糯，才發(fā)揮作用。
這種情況就像在體育比賽中開局不利碴犬，先失一盤。如此一來梆暮，疫苗的研制速度和保護效果很難兩全服协。
為了保護小雞，
總共要打兩針疫苗
為了增加保護效果啦粹，手握弱毒活疫苗和各種滅活疫苗的獸醫(yī)偿荷，找到了另一種方法窘游。養(yǎng)殖戶在獸醫(yī)的指導下，根據當?shù)氐牟《玖餍星闆r跳纳，選擇幾種具有保護力的疫苗忍饰， 通常包含Mass弱毒活疫苗和其他滅活疫苗。
小雞出生的第一天寺庄，會接種弱毒活疫苗艾蓝，幾周后再用滅活疫苗加強免疫。弱毒活疫苗建立呼吸道免疫抵抗病毒斗塘，如果病毒突破呼吸道防線赢织，則會被血液中滅活疫苗產生的抗體絞殺，沒有機會到達生殖系統(tǒng)和腎臟馍盟。兩種疫苗雙管齊下于置，保護了小雞。
1日齡雛雞在接受疫苗免疫|作者攝于某種雞場
通過結合不同的疫苗贞岭，獸醫(yī)給養(yǎng)殖場的雞群建立了完善的IBV免疫保護八毯，將冠狀病毒對雞的危害降到了最低。
接種疫苗促進了
病毒的傳播和演化
不同疫苗的組合瞄桨，能在一定程度上控制雞群中IBV的爆發(fā)话速，但也有不好的一面。
首先讲婚，Mass活疫苗毒株開始全世界泛濫尿孔，從養(yǎng)雞場分離到的病毒有接近10%是Mass疫苗毒株[3, 4]。疫苗毒株在養(yǎng)殖場長期存在筹麸，有時跟別的致病毒株交換了基因活合，搖身一變就成了全新的致病毒株[5]。
其次物赶，疫苗免疫會推動病毒的演化白指。原有毒株被疫苗抑制后，會不斷突變產生新毒株酵紫。新毒株若能逃避疫苗免疫告嘲，雞群就會再次爆發(fā)IBV。事實上奖地，有研究發(fā)現(xiàn)橄唬，使用疫苗成倍地加速了病毒的基因突變，疫苗免疫已經成為IBV演化的重要推動力[6, 7]参歹。
動物疫苗和人用疫苗仰楚，
可以相互借鑒
所以獸醫(yī)們也在嘗試研發(fā)各種新型IBV疫苗，對新型疫苗的期望是：
1.不會像活的疫苗毒株一樣造成病毒株的擴散；
2.比滅活疫苗具有更全面的免疫刺激能力僧界；
3.能夠針對新出現(xiàn)的毒株快速制作和生產侨嘀；
4.最重要的一點，不能太貴捂襟。
把雞稱為經濟動物咬腕，這就表示所有操作都必須從經濟效益出發(fā)。參考某疫苗制造公司稱年產100億羽份禽用疫苗的數(shù)據（羽份葬荷，一只雞一次免疫的疫苗使用量）涨共，就算每份疫苗平均成本僅增加0.01元，公司的成本就會增加1億元闯狱。這樣的成本無論是疫苗公司自己吸收煞赢，還是轉嫁給養(yǎng)殖戶，最終的結果都需要消費者來承擔哄孤，因為雞肉和雞蛋變貴了照筑。
成本考量是經濟動物疫苗技術進步的最大障礙。雞們已經擁有冠狀病毒疫苗八十多年了瘦陈，可商品化疫苗還是沿用著當年的老路子凝危。
雞的商品化疫苗還沿用著當年的方法 | 圖蟲創(chuàng)意
新冠病毒疫苗的研發(fā)給全世界的疫苗產業(yè)打了雞血，每個公司和團隊都使出渾身解數(shù)晨逝，想盡辦法從擅長的技術路線出發(fā)蛾默，試圖攻克難關。希望到時候捉貌，獸醫(yī)們有機會拾取發(fā)展成果支鸡，為雞的冠狀病毒疫苗發(fā)展也注入一些新鮮血液。
如果說獸醫(yī)與雞冠狀病毒近百年的對抗史趁窃，可以給新冠疫苗什么啟發(fā)的話牧挣，那就是，千萬不要以為有了疫苗就高枕無憂醒陆，病毒可比我們想象的狡猾得多瀑构。
參考文獻
[1]Jackwood, M.W. and S. de Wit, Infectious bronchitis. Diseases of poultry, 2020: p. 167-188.
[2]Greenwood, D., et al., Medical Microbiology E-Book: A Guide to Microbial Infections: Pathogenesis, Immunity, Laboratory Diagnosis and Control. With STUDENT CONSULT Online Access. 2012: Elsevier Health Sciences.
[3]Chen, L., et al., Molecular and antigenic characteristics of Massachusetts genotype infectious bronchitis coronavirus in China. Veterinary microbiology, 2015. 181(3-4): p. 241-251.
[4]Han, Z., et al., A 15-year analysis of molecular epidemiology of avian infectious bronchitis coronavirus in China. Infection, Genetics and Evolution, 2011. 11(1): p. 190-200.
[5]Han, Z., et al., Altered pathogenicity of a tl/CH/LDT3/03 genotype infectious bronchitis coronavirus due to natural recombination in the 5'- 17kb region of the genome. Virus research, 2016. 213: p. 140-148.
[6]Cavanagh, D., et al., Does IBV change slowly despite the capacity of the spike protein to vary greatly?, in Coronaviruses and Arteriviruses. 1998, Springer. p. 729-734.
[7]Lee, C.-W., D.A. Hilt, and M.W. Jackwood, Identification and analysis of the Georgia 98 serotype, a new serotype of infectious bronchitis virus. Avian diseases, 2001: p. 164-172.
作者：林大舒
編輯：木易楊楊
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