SQSTM1/p62 知多少？
原創(chuàng) 瞿飛讽挟；經(jīng)作者同意轉(zhuǎn)自 Autophagy
歡迎關(guān)注Autophagy公眾號(hào)，并進(jìn)加入細(xì)胞自噬交流群
導(dǎo)語(yǔ)： Sequestosome-1（ 是一種重要的選擇性自噬接頭蛋白丸冕，其含有泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域耽梅、Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白的作用區(qū)、微管相關(guān)蛋白1A/1B輕鏈3作用域胖烛、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6眼姐、Phox和Bem1p結(jié)構(gòu)域和ZZ 型鋅指區(qū)6個(gè)功能區(qū)域诅迷。SQSTM1/p62在清除泛素化蛋白中起著重要作用，它同時(shí)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件众旗、NF-κB 和胱天蛋白酶8 介導(dǎo)的凋亡等信號(hào)通路罢杉；SQSTM1/p62的異常表達(dá)與神經(jīng)退行性病變（如亨廷頓病、阿爾茨海默病贡歧、帕金森蔡沧狻）、腫瘤利朵、感染性疾病律想、遺傳性疾病以及慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)。
自噬是真核細(xì)胞內(nèi)高度保守的溶酶體介導(dǎo)的降解機(jī)制绍弟，主要負(fù)責(zé)清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)技即、受損的細(xì)胞器等，對(duì)于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起著重要作用晌柬。根據(jù)底物靶向運(yùn)輸至溶酶體方式的不同姥份，自噬可分為大自噬、小自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬年碘。通常所說的自噬主要指大自噬澈歉，其基本過程包括自噬啟動(dòng)、前自噬泡膜延長(zhǎng)屿衅、自噬泡膜閉合形成直徑約為1 μm的自噬體埃难、自噬體與溶酶體融合、以及自噬溶酶體內(nèi)底物的降解涤久。最初普遍認(rèn)為自噬是非選擇性的涡尘，如營(yíng)養(yǎng)缺乏能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生非選擇性自噬，細(xì)胞通過吞噬降解一些非必需細(xì)胞成分包括蛋白質(zhì)和細(xì)胞器响迂，以提供能量和關(guān)鍵的代謝物質(zhì)如氨基酸考抄，維持細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝和存活。然而蔗彤，近年研究發(fā)現(xiàn)自噬可通過受體蛋白選擇性地清除細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)聚合物川梅、受損的細(xì)胞器（如線粒體和過氧化物酶體）。 SQSTM1/p6是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有這種功能的受體然遏，越來越多的證據(jù)支持p62與神經(jīng)退行性疾病贫途、免疫性疾病和人類腫瘤等多種疾病發(fā)生有關(guān)。
1待侵、SQSTM1/p62蛋白
SQSTM1/p62 是一種多功能的蛋白丢早，在大鼠、小鼠秧倾、人類和果蠅中分別稱為ZIP怨酝，A170傀缩，SQSTM1和 Ref2cp。SQSTM1/p62 分子質(zhì)量是 62 ku凫碌，在胞漿中以散在點(diǎn)狀或者聚集形式存在扑毡，可在胞質(zhì)和細(xì)胞核間轉(zhuǎn)運(yùn)，最初是作為非典型蛋白激酶 C（atypical protein kinase C盛险，aPKC）的配體被發(fā)現(xiàn)的瞄摊。p62蛋白含440個(gè)氨基酸，主要包括6個(gè)功能區(qū)：①位于C端的能連接泛素化底物的泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域苦掘；②同泛素接頭蛋白 Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1相互作用的Keap1作用區(qū)换帜；③同自噬體膜上的受體蛋白微管相關(guān)蛋白 1A/1B輕鏈3，LC3相互作用的結(jié)構(gòu)域鹤啡；④同E3泛素連接酶腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6惯驼，TRAF6結(jié)合的TRAF6 結(jié)構(gòu)域；⑤同受體作用蛋白1蛋白激酶結(jié)合的 ZZ 型鋅指結(jié)構(gòu)域递瑰；⑥處于 N 端的A祟牲、B 類型 Phox 和 Bem1p（PB1）結(jié)構(gòu)域，其可以通過自身聚合或與 PKC抖部、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 5的激酶说贝、BRCA1 基因1鄰位蛋白和p62等作用形成同二聚體或異二聚體。p62的多功能結(jié)構(gòu)使之成為多個(gè)信號(hào)通路中心慎颗，參與細(xì)胞基本功能的維持與調(diào)控乡恕。因此，p62/SQSTM 1功能異常能導(dǎo)致多種信號(hào)通路的受阻俯萎、蛋白異常聚集從而誘導(dǎo)各種疾病的發(fā)生傲宜。
2、SQSTM1/p62在細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝中的作用
細(xì)胞在生長(zhǎng)代謝和應(yīng)激過程中會(huì)不斷產(chǎn)生一些錯(cuò)誤折疊的蛋白和受損的細(xì)胞器等夫啊，及時(shí)清除這些底物是細(xì)胞維持自身穩(wěn)態(tài)和正常生理活動(dòng)的關(guān)鍵函卒。真核細(xì)胞主要依靠自噬-溶酶體和泛素-蛋白酶體系（ubiquitin-proteasomesystem，UPS）兩種蛋白降解機(jī)制來完成細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的新陳代謝撇眯。其中谆趾，UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白，而自噬-溶酶體則負(fù)責(zé)清除蛋白聚合物和受損的細(xì)胞器叛本。
根據(jù)靶蛋白的屬性，自噬可分為非選擇性自噬和選擇性自噬彤钟。盡管兩者有許多共同的機(jī)制来候，但在調(diào)控機(jī)制上還是有許多不同之處。例如逸雹，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中营搅，被選擇性自噬降解的蛋白通常都是特定化學(xué)修飾的蛋白云挟，如泛素化蛋白。同時(shí)转质，選擇性自噬通常需要一些接頭蛋白如p62和NBR1的存在园欣，這些蛋白具有泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和LC3相互作用的模序，因此能結(jié)合泛素化修飾的蛋白休蟹，并運(yùn)輸?shù)阶允审w沸枯。
作為重要的選擇性自噬接頭蛋白p62在清除泛素化蛋白過程中作為受體參與其中。研究發(fā)現(xiàn)赂弓，p62主要通過其UBA（Ser403位點(diǎn)）結(jié)構(gòu)域绑榴、LIR（Ser351位點(diǎn)）結(jié)構(gòu)域的磷酸化，分別與泛素化蛋白和 LC3/Atg8 連接盈魁，同時(shí)通過 PB1 發(fā)生自身寡聚化翔怎，最終進(jìn)入自噬溶酶體完成泛素化底物降解。此外杨耙，p62也可將泛素化蛋白運(yùn)送到蛋白酶體降解赤套。正是依賴p62的樞紐作用，細(xì)胞內(nèi)的兩個(gè)主要蛋白降解機(jī)制建立起了內(nèi)在的聯(lián)系珊膜，二者相互依賴容握，相互補(bǔ)充。由于UPS主要清除一些可溶性小分子蛋白辅搬，因此唯沮，當(dāng)?shù)鞍酌阁w功能出現(xiàn)故障以及大量聚集性蛋白出現(xiàn)時(shí)，自噬就成為唯一的清除途徑堪遂。同時(shí)介蛉，細(xì)胞內(nèi)受損的或衰老的細(xì)胞器也可通過自噬途徑降解。例如溶褪，p62能通過Pink1-Parkin介導(dǎo)泛素的線粒體的清除币旧，有研究報(bào)道，Pink1是一種重要的線粒體激酶猿妈，在Parkin 蛋白上游發(fā)揮作用當(dāng)使用解偶聯(lián)劑吹菱、羰基氰化間氯苯腙處理之后，Pink1 發(fā)生積累彭则，進(jìn)而招募到受損線粒體上鳍刷。與此同時(shí)，p62 通過電壓依賴性陰離子通道蛋白1（volt?age-dependent anion channel 1 protein俯抖，VDAC1）在線粒體膜上聚集输瓜，最后經(jīng)p62-LC3進(jìn)入自噬-溶酶體系統(tǒng)降解。
由于在溶酶體降解過程中，與底物結(jié)合的p62被蛋白水解酶降解尤揣。因此搔啊，p62水平升高通常被認(rèn)為是自噬活性受到抑制的標(biāo)志。在實(shí)際檢測(cè)過程中北戏，p62水平升高與自噬激活相伴隨的現(xiàn)象并不少見负芋，特別是在毒物刺激和氧化應(yīng)激情況下更為常見。其原因可能是p62作為一種應(yīng)激蛋白嗜愈，在應(yīng)激條件下其表達(dá)水平會(huì)大幅度上調(diào)旧蛾，這一過程主要受轉(zhuǎn)錄因子 EB（transcription factor EB，TFEB）調(diào)控芝硬。正是鑒于 p62 與自噬之間的復(fù)雜關(guān)系蚜点，同時(shí)由于細(xì)胞自噬本身是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的、多階段的過程拌阴。因此绍绘，在判定細(xì)胞自噬活性變化時(shí)，需要評(píng)價(jià)自噬流的變化迟赃，即自噬體形成陪拘、自噬體與溶酶體融合、底物降解等的動(dòng)態(tài)變化纤壁。
p62與自噬的關(guān)系具有雙向性左刽。一方面細(xì)胞內(nèi)p62水平嚴(yán)格受自噬活性的調(diào)控，另一方面p62也能通過激活哺乳類動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白復(fù)合物1〔mammalian target of sirolimus（rapamycin）complex 1酌媒，mTORC1〕信號(hào)通路負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬活性欠痴。mTOR是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，能形成兩種復(fù)合物秒咨，一種與 mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白（regulatory- associated protein of mTOR喇辽，raptor）結(jié)合形成mTORC1，一種是與西羅莫司不敏感的mTOR伴侶（Rapamycin insensitive companion of mTOR雨席，rictor）形成mTORC2菩咨。其中，p62可通過直接作用raptor蛋白陡厘，激活 mTORC1復(fù)合物抑制細(xì)胞自噬活性抽米。p62的缺失會(huì)降低mTORC1的活性，相反過度表達(dá)p62 會(huì)提高活性糙置。自噬抑制會(huì)導(dǎo)致p62的聚集云茸，然后會(huì)提高mTORC1的水平，繼而進(jìn)一步抑制自噬谤饭，促使p62聚集查辩。
3胖笛、與p62功能相關(guān)的信號(hào)調(diào)控通路
近年研究發(fā)現(xiàn)，p62不僅在細(xì)胞蛋白質(zhì)量控制中起關(guān)鍵作用宜岛，更為重要的是它還能通過自身的寡聚化，參與細(xì)胞內(nèi)多條重要信號(hào)通路的調(diào)控功舀。
3.1萍倡、p62與核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件信號(hào)通路
氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡所導(dǎo)致的一系列適應(yīng)性反應(yīng)。大量積累的活性氧和活性氮能引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)辟汰、脂類和DNA等重要生物大分子的損傷列敲，因此，氧化應(yīng)激被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病帖汞、動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤等多種人類疾病發(fā)生有關(guān)戴而。核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element翩蘸，ARE）信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的機(jī)體抵抗內(nèi)外環(huán)境氧化和化學(xué)等刺激的重要防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所意。
Nrf2 是屬于堿性亮氨酸拉鏈（bZIP 蛋白）家族的轉(zhuǎn)錄因子。生理?xiàng)l件下催首，Nrf2在細(xì)胞質(zhì)中與滯蛋白（cullin）-3型泛素連接酶接頭蛋白Keap1結(jié)合處于非活性狀態(tài)扶踊，并由蛋白酶體降解。當(dāng)細(xì)胞暴露于親電子物（electrophile）郎任、活性氧和受化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)秧耗，Keap1 的半胱氨酸殘基發(fā)生化學(xué)修飾，引起其構(gòu)象改變舶治，導(dǎo)致Nrf2與Keap1解離而活化分井。活化的Nrf2轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核霉猛，與ARE結(jié)合尺锚，啟動(dòng)ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白韩脏、蛋白酶體/分子伴侶等基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)以抵抗內(nèi)外界的有害刺激缩麸。
最近研究證明，在自噬活性受到抑制引起胞內(nèi)p62 大量聚集時(shí)赡矢，p62 能直接激活該信號(hào)通路杭朱。其作用機(jī)制是胞內(nèi)大量聚集的p62在蛋白激酶作用下特定氨基酸位點(diǎn)發(fā)生磷酸化（主要磷酸化位點(diǎn)是Ser403 和 Ser351）。磷酸化的p62 通過 KIR 區(qū)域結(jié)合 Keap1吹散，釋放 Nrf2弧械，從而入核啟動(dòng)下游基因表達(dá)（圖1）。尤其值得關(guān)注的是空民，p62與Nrf2二者之間存在一個(gè)正反饋的關(guān)系刃唐。即p62增加羞迷，能激活Nrf2 通路，促進(jìn)下游基因的表達(dá)画饥，其中包括 p62 基因衔瓮，因而能進(jìn)一步加劇p62的聚集。
負(fù)責(zé) p62 磷酸化的蛋白激酶迄今尚未真正確認(rèn)抖甘。有證據(jù)顯示热鞍，mTOR和蛋白激酶CK2的激活可能與 p62 過度磷酸化有關(guān)。最新的研究提示UNC51 樣激酶 1（UNC-51-like kinase-1衔彻，ULK1）與 p62 磷酸化有關(guān)薇宠。總之艰额，至于是何種激酶直接負(fù)責(zé)p62的磷酸化仍待進(jìn)一步研究證實(shí)澄港。
Nrf2-ARE信號(hào)通路不僅在自噬缺陷的小鼠肝中被激活，且在多種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和抵御氧化損傷中起關(guān)鍵作用柄沮。近年研究證實(shí)回梧，許多藥物和植物提取物，如非諾貝特（fenofibrate）和黃酮槲皮素（flavonoidquercetin）正是通過激活 Nrf2 信號(hào)通路而發(fā)揮作用的铡溪。此外研究還發(fā)現(xiàn)漂辐，生長(zhǎng)調(diào)控因子sestrin也能通過p62依賴的自噬性Keap-1降解方式來激活Nrf2信號(hào)通路。
3. 2棕硫、p62與NF-κB信號(hào)通路
NF-κB是包含 5 個(gè)亞單位的轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族髓涯，通常情況下，它與核因子抑制蛋白IκB（inhibitor of NF-κB哈扮，IκB）形成復(fù)合物以無活性的形式存在于胞漿中纬纪。在細(xì)胞受到外界刺激的條件下，IκB 激酶（IκB kinase滑肉，IKK）激酶活化引起 IκB 磷酸化包各，磷酸化的 IκB 經(jīng)泛素化后被降解，從而釋放出 NF-κB靶庙。隨后NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核與靶序列結(jié)合问畅，啟動(dòng)下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB 通路對(duì)于細(xì)胞生存具有重大意義六荒，參與免疫炎癥反應(yīng)過程中諸多活性分子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α护姆，TNF-α），白細(xì)胞介素（interleukin掏击，IL）-1β卵皂，IL-2，IL-6和IL-8等表達(dá)的調(diào)控砚亭，與炎性反應(yīng)灯变、腫瘤形成等多種病理生理過程有關(guān)殴玛。
目前研究證實(shí)多種腫瘤細(xì)胞存在自噬缺陷，同時(shí)伴有大量 p62 聚集添祸，并且與 NF-κB 調(diào)控有關(guān)滚粟。p62調(diào)控NF-κB主要有兩種方式，其一是通過PB1結(jié)構(gòu)域結(jié)合aPKC膝捞、ZZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合RIP坦刀，激活TNF-α信號(hào)介導(dǎo)的 NF-κB 通路；其二是通過 TB 結(jié)構(gòu)域結(jié)合TRAF蔬咬，形成p62-TRAF6-IKKβaPKC的信號(hào)復(fù)合物激活NFκB 通路。在此通路中沐寺，p62 與 MAPK 激酶激酶前端基本區(qū)域MEKK3結(jié)合作為活動(dòng)中心募集 TRAF6 及其他聚合物林艘。更重要的是，p62 與TRAF6 結(jié)合能促進(jìn)其寡聚化混坞，并增強(qiáng)TRAF6的泛素化狐援，最終多聚泛素化的 TRAF6 能誘導(dǎo)NF-κB 的激活。信號(hào)接頭蛋白 p62 能被原癌基因 ras 所誘導(dǎo)究孕。在人類腫瘤中p62 水平升高啥酱，這是 Ras 誘導(dǎo)細(xì)胞存活和惡性轉(zhuǎn)化所需。相反厨诸，p62（-/-）小鼠對(duì)Ras誘導(dǎo)的肺腺癌具有抵抗性镶殷。作用機(jī)制是 p62 誘導(dǎo)的 TRAF 多聚泛素化是 Ras 激發(fā)IKK所需，結(jié)果會(huì)造成p62缺陷細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高微酬，這可能與 p62 缺陷細(xì)胞死亡率增加和 ras基因致腫瘤性下降有關(guān)绘趋。
3.3、p62與胱天蛋白酶8介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路
凋亡是由基因控制的細(xì)胞程序性死亡過程颗管，在維持機(jī)體發(fā)育和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起著重要的作用陷遮。細(xì)胞凋亡可通過內(nèi)外源兩個(gè)途徑觸發(fā)，而胱天蛋白酶8主要與細(xì)胞外源性凋亡信號(hào)途徑有關(guān)垦江。
在外源性凋亡過程中帽馋，凋亡配體TRAIL與細(xì)胞膜表面的死亡受體 4（death receptor 4，DR4）和DR5結(jié)合后募集Fas 相關(guān)死亡域蛋白比吭，通過DD聚集作用绽族，死亡反應(yīng)區(qū)端進(jìn)一步募集到胱天蛋白酶8前體，最后形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（death-inducingsignaling complex梗逮，DISC）项秉。胱天蛋白酶 8 作為DISC的組成部分，能被cullin3泛素連接酶泛素化慷彤，泛素化的胱天蛋白酶8能與p62作用娄蔼。隨后怖喻，p62促進(jìn)DISC復(fù)合物的聚集從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。細(xì)胞內(nèi) p62陽(yáng)性聚集物可以作為一個(gè)決定細(xì)胞生存死亡的信號(hào)中樞：通過激活TRAF6-NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞存活岁诉；或通過促使胱天蛋白酶8和下游效應(yīng)胱天蛋白酶8的活化锚沸，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
p62-核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（ARE）信號(hào)通路. 細(xì)胞質(zhì)中涕癣，一般Keap1-Nrf2通過Nrf2的泛素化被蛋白酶體降解哗蜈；當(dāng)細(xì)胞受親電體（electrophile）或活性氧（ROS）刺激時(shí)，Keap1-Nrf2復(fù)合物解離坠韩，Keap1結(jié)合P62通過自噬降解距潘，Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)作用于ARE進(jìn)而激活抗氧化基因和自噬相關(guān)基因表達(dá)。mTOR1：哺乳類動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白復(fù)合物1只搁；P：磷酸化音比；ub：泛素化；TBK1：TANK結(jié)合激酶氢惋；CK2：酪蛋白激酶2
4洞翩、p62在疾病發(fā)生中的作用
在自噬相關(guān)性疾病如神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和炎癥等都會(huì)出現(xiàn)各種相關(guān)調(diào)控蛋白和泛素蛋白的聚集物焰望，而p62是這些聚集物的作用中心骚亿。
4.1、p62與神經(jīng)退行性疾病
2002年熊赖，Ravikumar等最早提出神經(jīng)退行性病變的發(fā)生與神經(jīng)元自噬異常有關(guān)来屠，短短十幾年時(shí)間自噬已成為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)秫舌，阿爾茨海默驳难（Alzheimerdisease，AD）和帕金森沧阍伞（Parkinsondisease嫂粟，PD）等多種神經(jīng)退行性疾病中都存在神經(jīng)元自噬活性的改變。現(xiàn)有研究表明p62作為自噬接頭蛋白與上述神經(jīng)退行性病變發(fā)生直接相關(guān)墨缘。
亨廷頓病（Huntingtondisease星虹，HD）是由于基因編碼區(qū)CAG序列過度擴(kuò)張，造成大量錯(cuò)誤折疊蛋白（htt蛋白）聚集而引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病镊讼。已有研究發(fā)現(xiàn)宽涌，polyQ 蛋白的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致神經(jīng)元變性。Nagaoka等［11］研究早就提出p62可偶聯(lián)polyQ蛋白蝶棋，形成泛素化蛋白聚集物卸亮。然而，p62的作用機(jī)制迄今仍然不是很清楚玩裙。在 HD 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)兼贸，敲除p62將增加胞質(zhì)中polyQ蛋白聚集段直。這些研究表明，變性的htt蛋白可能通過p62聚集作用進(jìn)行選擇性自噬途徑清除溶诞。
AD 是一種典型的神經(jīng)退行性疾病鸯檬，其病因主要包括tau蛋白過度磷酸化學(xué)說和神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說等。早在2001年人們就發(fā)現(xiàn)了p62和泛素化蛋白在AD患者神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中大量聚集螺垢。大量文獻(xiàn)表明喧务，AD與自噬性降解缺陷有關(guān)，p62通過UBA結(jié)構(gòu)域連接多聚泛素化tau蛋白枉圃，引導(dǎo)其進(jìn)入自噬體系統(tǒng)降解功茴。然而p62和神經(jīng)原纖維纏結(jié)、其他聚集物結(jié)合抑制了它降解泛素化 tau 蛋白能力孽亲，成為AD發(fā)病原因之一痊土。越來越多的證據(jù)表明，線粒體功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用墨林。p62的PB1區(qū)域異常會(huì)阻礙損壞的線粒體清除。
PD是一種黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性丟失的神經(jīng)退行性疾病犯祠，突變的α-突觸核蛋白以及泛素蛋白陽(yáng)性路易小體的異常聚集是主要的病理特征旭等。許多體內(nèi)體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)p62存在于路易小體聚集物中，α-突觸核蛋白聚集物需要p62受體蛋白才能進(jìn)入自噬-溶酶體清除衡载。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同樣表明搔耕，p62敲除導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白聚集物降解效率極大的降低。
4.2痰娱、p62與腫瘤
細(xì)胞自噬與腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系存在雙重性弃榨。一方面，在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞形成的早期階段梨睁，細(xì)胞自噬起抑制腫瘤發(fā)生的作用鲸睛，尤其是在肝腫瘤中表現(xiàn)得特別明顯。如研究發(fā)現(xiàn)坡贺，atg5或atg7基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性肝腫瘤官辈，而p62的堆積至少部分與腫瘤發(fā)生有關(guān)。因?yàn)楫?dāng)同時(shí)敲除p62時(shí)遍坟，atg7-/- 小鼠肝腫瘤體積明顯變小拳亿。
在人類和小鼠腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了p62大量聚集以及自噬相關(guān)基因beclin1的缺失。如人類中至少 60%的肺腺癌和 90%的肺鱗癌中出現(xiàn) p62 水平的升高愿伴。所有這些結(jié)果均支持自噬缺陷導(dǎo)致的p62聚集在腫瘤形成中起重要作用肺魁。細(xì)胞內(nèi)p62聚集提高了患腫瘤的可能性，這可能同它激活了兩個(gè)活性氧清除系統(tǒng)有關(guān)隔节，分別是 Nrf2 和 NF-κB鹅经，最后使癌細(xì)胞存活下來寂呛。同時(shí)，p62積聚也使基因組不穩(wěn)定從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展瞬雹。因此昧谊，通過激活自噬降低p62水平是一種有效的抗腫瘤策略，它既能阻斷NF-κB轉(zhuǎn)錄活性酗捌，同時(shí)又下調(diào)Nrf2水平減少腫瘤細(xì)胞抗藥性和提高腫瘤細(xì)胞死亡率呢诬。
然而一旦腫瘤形成后，自噬卻能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖胖缤。這主要是由于腫瘤細(xì)胞代謝旺盛尚镰，嚴(yán)重依賴于自噬來提供能量和營(yíng)養(yǎng)需求的原因∧睦考慮到自噬在腫瘤進(jìn)展中的作用狗唉，抑制自噬活性也被作為在腫瘤進(jìn)展階段的一種腫瘤治療策略。同時(shí)涡真，由于p62能激活胱天蛋白酶8凋亡途徑也可起到癌癥治療的作用分俯。目前已觀察到 p62 缺陷細(xì)胞中NF-κB 信號(hào)通路活性下降導(dǎo)致活性氧清除減少，最終能引起細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高和更多細(xì)胞發(fā)生凋亡哆料。這也許能解釋p62缺陷細(xì)胞腫瘤活性下降的現(xiàn)象缸剪。
4.3、p62與其他疾病
隨著細(xì)胞自噬機(jī)制研究的不斷深入东亦，越來越多的研究支持 p62 參與了其他多種疾病如感染性疾病杏节、遺傳性疾病以及慢性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。
當(dāng)細(xì)胞體內(nèi)侵入細(xì)菌時(shí)將會(huì)通過異體自噬起到保護(hù)作用典阵。沙門菌屬侵入細(xì)胞內(nèi)奋渔，p62會(huì)在細(xì)菌周圍聚集，p62 的 UBA 結(jié)構(gòu)域（Ser403 位點(diǎn)）通過TBK1 激酶磷酸化壮啊，可增強(qiáng) p62 易位使微生物形成泛素陽(yáng)性包涵體嫉鲸；隨后，p62的KIR結(jié)構(gòu)域（Ser351位點(diǎn)）磷酸化他巨，使Keap1進(jìn)入泛素陽(yáng)性包涵體充坑，通過自噬途徑將菌清除。
佩吉特病是一種遺傳性疾病染突，主要特征是骨質(zhì)破壞和重建過程交替發(fā)生捻爷，并伴有并發(fā)癥出現(xiàn)。目前研究發(fā)現(xiàn)份企，p62的缺失會(huì)制NF-κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的 NF-κB（UBA 區(qū)域缺失或突變）信號(hào)通路也榄，將會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞異常的佩吉特病。
肥胖伴隨著炎癥的產(chǎn)生，p62通常抑制肥胖和提高能量消耗甜紫。已有研究表明降宅，p62 可與 ERK1 和蛋白激酶 Cz 作用調(diào)節(jié)代謝平衡。p62-ERK1 調(diào)節(jié)成熟性肥胖和2型糖尿病囚霸，而p62-蛋白激酶Cz調(diào)節(jié)肥胖誘導(dǎo)的炎癥和2型糖尿病腰根。
友情推薦，歡迎關(guān)注Autophagy公眾號(hào)拓型，并進(jìn)加入細(xì)胞自噬交流群
