這一篇是今年一月份發(fā)表在science上的文章虱饿，做的非常有意思。文章剛出來的時候在組會講過一次绷跑，最近又看到了拳恋，來復(fù)習一下。
背景1：心臟纖維化
心臟纖維化會導(dǎo)致組織僵硬和順應(yīng)性降低砸捏，使心臟功能下降诅岩，是包括心力衰竭在內(nèi)的各種心臟疾病進展的重要因素。然而带膜，目前針對心肌纖維化的臨床干預(yù)和治療仍然有限吩谦，一般只能針對原發(fā)病進行控制治療，且療效很不理想膝藕。
背景2：CAR-T療法
嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T療法）通過對腫瘤殺傷性T細胞進行基因工程化改造式廷，使其能夠特異性靶向結(jié)合腫瘤細胞表面抗原，提升腫瘤細胞清除效果芭挽。
因此有人想到滑废，可否改造CAR-T使其特異性靶向活化的成纖維細胞？
背景3：FAP CAR-T細胞可以顯著改善心臟纖維化模型小鼠的心功能（19年Nature）
研究人員首先把目光鎖定了在人類肥厚性心肌病和擴張型心肌病中起到主要作用的肌成纖維細胞袜爪，它導(dǎo)致纖維化最主要的過程就是會產(chǎn)生成纖維細胞活化蛋白FAP蠕趁。FAP在HCM和DCM患者心臟肌成纖維細胞高表達，在正常非衰竭心臟中不表達辛馆。（從238個HC, DCM和HCM的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)中篩出來的俺陋，見下圖a）
FAP是RNAseq篩出來的這個沒有問題，一開始我有個小疑問昙篙，纖維化主要是肌成纖維細胞導(dǎo)致的腊状，為什么不直接靶向肌成纖維的marker比如
aSMA？
然后仔細看了一下圖我發(fā)現(xiàn)aSMA其實在下圖里面是有的苔可，也就是ACTA2缴挖。ACTA2的上調(diào)倍數(shù)比FAP要低。所以選FAP還是要更好一點焚辅。
小鼠實驗顯示FAP CAR-T細胞安全性較好
總覽
在此次實驗中映屋，CAR-T細胞治療常出現(xiàn)的一些副作用也并沒有被發(fā)現(xiàn)苟鸯，比如常見的細胞因子風暴（CRS），脫靶效應(yīng)和神經(jīng)毒性等棚点，當然早处，還需要進一步的實驗來確定其安全性。
但是FAP CAR-T細胞的臨床應(yīng)用仍然存在問題
成纖維細胞是人體內(nèi)非常重要的一類細胞乙濒，參與傷口愈合過程陕赃。經(jīng)過基因重編譯的T細胞，會一直攻擊成纖維細胞颁股，并在人體內(nèi)存活數(shù)月甚至數(shù)年么库。也就是說，CAR-T細胞的“持久性”使它持續(xù)發(fā)揮“抗纖維化”的作用甘有，雖然改善了心臟功能诉儒，但也會影響傷口愈合。
背景4：Lipid nanoparticles (LNP)
LNP亏掀，中文名稱為固體脂質(zhì)納米粒子或脂質(zhì)納米粒子忱反。是球形的，粒徑在10-1000nm滤愕，包含脂質(zhì)成分的粒子温算。LNP可以理解為mRNA的“有目的地的交通工具”。
科學問題：
脂質(zhì)納米粒子的mRNA瞬時轉(zhuǎn)錄可否用于解決FAP靶向CAR-T細胞長期存在可能會帶來的安全風險间影？
Result 1: CD5-targeted LNPs produce functional, mRNA-based FAPCAR T cells in vitro
結(jié)論：CD5/LNP-FAPCAR在體外可以使T細胞表達FAP CAR注竿，且這些LNP產(chǎn)生的CAR -T細胞在體外可以有效殺死表達FAP的靶細胞。
Result 2: CD5-targeted LNPs produce mRNA-based FAPCAR-T cells in vivo
結(jié)論： CD5/LNP-FAPCAR在體內(nèi)也可以有效的生成FAP CAR-T細胞魂贬。
Result 3: FAPCAR T cells trogocytose FAP from activated cardiac fibroblasts and return FAP to the spleen only in AngII/ PE–injured, FAPCAR T cell–treated animals.
結(jié)論：體內(nèi)基于CD5/LNP產(chǎn)生的以及過繼轉(zhuǎn)移基因工程改造的FAP CAR-T細胞均存在于胞啃作用（trogocytosis）依賴的殺傷巩割。
Result 4: In vivo generation of transient FAPCAR T cells improves cardiac function after injury.
通過使用LNP，研究者將mRNA完全限制在細胞質(zhì)內(nèi)付燥，使其無法進行基因組整合宣谈。同時，由于mRNA并未被整合到T細胞的DNA上键科，而是留存在胞質(zhì)中闻丑，所以在細胞分裂的過程中，mRNA會被不斷稀釋萝嘁，使得CAR-T細胞的存在是暫時的梆掸，解決了“持久性”的問題。
思路總結(jié)
同期science評論
這篇論文的通訊作者之一Jonathan A. Epstein教授在談及文章的創(chuàng)新之處時表示牙言，“這項研究最引人矚目的突破點在于，為不同的臨床需求設(shè)計特定的T細胞怪得，而且不必將T細胞從體內(nèi)取出咱枉”傲颍”
雖然目前為止該項技術(shù)還處于動物實驗階段，研究人員也在繼續(xù)測試這種基于mRNA的瞬時CAR-T細胞技術(shù)的可靠性蚕断，但希望將來這項技術(shù)可以成功開始臨床試驗欢伏，造福更多心衰甚至癌癥患者。
