流行病學(xué)調(diào)查顯示女性人群慢性疼痛的發(fā)生率比男性高6%更胖，并且對(duì)疼痛刺激更加敏感铛铁。是什么造成了這種性別差異呢？新近的研究發(fā)現(xiàn)疼痛的性別差異并非源于神經(jīng)系統(tǒng)却妨，而是來源于免疫系統(tǒng)饵逐。What? ! 今天Derrick就和大家八一八疼痛與免疫細(xì)胞的故事。

記得小編之前提過外周神經(jīng)損傷后脊髓的傷害性反應(yīng)是由神經(jīng)元介導(dǎo)的彪标，而神經(jīng)元并不是參與疼痛反應(yīng)的唯一細(xì)胞倍权，施旺細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞以及免疫細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞捞烟，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）均參與其中薄声。小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的免疫細(xì)胞（約占總細(xì)胞數(shù)的10%）扮演著多種角色：不僅作為大腦免疫系統(tǒng)的首道防線，參與免疫應(yīng)答激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)题画，而且具有支持默辨、營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)等重要功能苍息。近年來的研究表明外周神經(jīng)損傷后活化的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞通過表達(dá)及釋放一系列活性物質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用缩幸。然而小膠質(zhì)細(xì)胞是如何被活化的呢？那就要追溯到其表面存在的多種膜受體上來竞思。嘌呤受體（ATP作為一種細(xì)胞外信號(hào)分子和神經(jīng)遞質(zhì)）和嘧啶受體統(tǒng)稱為P受體表谊，分為P1和P2兩大類。P1受體又稱為腺苷受體（A1受體）盖喷，為G蛋白偶聯(lián)受體爆办；P2受體可分為配體門控型離子通道受體P2Xn和G蛋白偶聯(lián)型受體P2Yn。

小膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)P2X4传蹈，P2X7和P2Y12等受體押逼，在小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。組織損傷釋放的ATP通過與細(xì)胞表面的這些受體結(jié)合引起Ca2+大量?jī)?nèi)流和p38 MAPK磷酸化惦界，繼而導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的合成與釋放挑格，后者又進(jìn)一步誘導(dǎo)中樞敏化，產(chǎn)生痛覺異常和痛覺敏感沾歪，最終導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生漂彤。令人驚訝的是，小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路參與外周神經(jīng)損傷引發(fā)的痛敏完全基于對(duì)雄性嚙齒類動(dòng)物的研究灾搏。鞘內(nèi)注射米諾環(huán)素等藥物阻斷膠質(zhì)細(xì)胞功能可劑量依賴性的緩解雄性小鼠的痛覺過敏挫望；抑制脊髓P2Xn受體及小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路下游的p38 MAPK和BDNF也僅可以逆轉(zhuǎn)雄性小鼠的痛敏現(xiàn)象而對(duì)雌性小鼠無效,這些證據(jù)都證明雌性小鼠的痛敏并不依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)狂窑，這種性別的差異似乎與P2RX4有關(guān)：外周神經(jīng)損傷后媳板，雄性和雌性小鼠脊髓IRF8和IRF5均上調(diào)，而P2RX4僅僅在雄性小鼠中表達(dá)增多泉哈，而雌性小鼠IRF5為何不能誘導(dǎo)P2RX4轉(zhuǎn)錄到目前為止仍然是一個(gè)謎（圖1）蛉幸。說到這里，小編插一句題外話丛晦，外周神經(jīng)損傷可以引起小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變奕纫，促進(jìn)增殖，從而導(dǎo)致其標(biāo)記物iba1和CD11b表達(dá)上調(diào)烫沙，然而后者并不能說明發(fā)生了痛覺過敏匹层。

圖1 雄性和雌性小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞P2rx4轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)差異

既然雌性小鼠的痛覺不依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞，那究竟是什么細(xì)胞參與了這個(gè)過程呢锌蓄？適應(yīng)性免疫細(xì)胞升筏，比如T細(xì)胞是否發(fā)揮了作用呢？研究發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)損傷后脊髓中大量的T細(xì)胞浸潤(rùn)瘸爽，可能介導(dǎo)了痛覺過敏的發(fā)生仰冠。此外，也有研究提示B細(xì)胞可能也參與了雌性小鼠的痛敏過程蝶糯。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors洋只，PPARs）是核激素受體家族中的配體激活受體，其本質(zhì)是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子昼捍，PPARα和PPARγ亞型分別在雄性和雌性小鼠的T細(xì)胞上表達(dá)识虚，鞘內(nèi)注射PPARγ拮抗劑可顯著緩解雌性小鼠的痛覺敏化，而對(duì)雄性小鼠無效妒茬。這一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)了上述的假設(shè)担锤，即T細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞介導(dǎo)了雌性小鼠外周神經(jīng)損傷后痛覺過敏的過程。然而一個(gè)有趣的現(xiàn)象是乍钻，缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的雌性小鼠發(fā)生痛敏卻依然由小膠質(zhì)細(xì)胞所介導(dǎo)的肛循，這樣看來铭腕，T細(xì)胞似乎對(duì)兩條信號(hào)通路（小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性和非依賴性的）的轉(zhuǎn)換起了主導(dǎo)作用（圖2），然而T細(xì)胞在疼痛中具體發(fā)揮的作用還有待于進(jìn)一步深入研究多糠。

圖2 雄性和雌性小鼠脊髓背角中的神經(jīng)免疫相互作用

從上圖我們不難發(fā)現(xiàn)累舷，外周神經(jīng)損傷后無論是活化小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性信號(hào)通路還是小膠質(zhì)細(xì)胞非依賴的信號(hào)通路，最終都在神經(jīng)元水平發(fā)揮效應(yīng)產(chǎn)生疼痛夹孔。所不同的是被盈，雌性小鼠則是由T細(xì)胞釋放某些炎癥因子，后者可能通過活化神經(jīng)元Src家族蛋白激酶作用于NMDA受體搭伤，從而產(chǎn)生痛覺過敏只怎。

扯了這么多，小編總結(jié)一下今天的內(nèi)容怜俐，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生的確存在性別差異身堡，小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路介導(dǎo)外周神經(jīng)損傷引起的痛覺過敏已成為共識(shí)，然而這一機(jī)制近年來卻被發(fā)現(xiàn)僅與雄性小鼠相關(guān)拍鲤。小膠質(zhì)細(xì)胞非依賴途徑（免疫細(xì)胞）參與了雌性小鼠的痛覺過敏過程盾沫，但其具體的調(diào)控機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究，這種性別特異因素可能對(duì)于慢性疼痛的藥物治療會(huì)產(chǎn)生一定的影響殿漠。

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