Nature | 免疫細(xì)胞改變癌細(xì)胞基因解碼方式
原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?
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撰文：榴蓮不酥
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當(dāng)免疫細(xì)胞引發(fā)色氨酸短缺時蜡塌，癌細(xì)胞會產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)丧肴，其中的氨基酸苯丙氨酸被色氨酸替換。這一發(fā)現(xiàn)揭示了遺傳解碼的特殊動態(tài)過程。
了解腫瘤細(xì)胞獨有的特征為研究新的抗癌療法提供了一種潛在的方法蜕劝。研究團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)需频，某些癌細(xì)胞編碼蛋白質(zhì)的方式出現(xiàn)了不尋常的變化狈惫。人們越來越關(guān)注腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的其他成分（如免疫細(xì)胞）之間的獨特特征和相互作用筹麸。例如在腫瘤周圍，一種稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的激活形式是通過分泌信號蛋白干擾素-γ來對抗癌癥磅网，癌細(xì)胞通過驅(qū)動使用色氨酸酶的表達(dá)來對干擾素-γ做出響應(yīng)谈截。因此，與非癌細(xì)胞相比涧偷，癌細(xì)胞中色氨酸的供應(yīng)大大減少簸喂。作者利用體外培養(yǎng)的人類癌細(xì)胞，研究了這種干擾素-γ介導(dǎo)的色氨酸短缺的造成的影響燎潮。他們對細(xì)胞進(jìn)行了改造喻鳄，以表達(dá)編碼綠色的DNA版熒光蛋白（GFP）。有趣的是确封，作者發(fā)現(xiàn)盡管色氨酸耗盡除呵，細(xì)胞仍能合成蛋白質(zhì)。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)爪喘，在缺乏色氨酸的情況下颜曾，蛋白質(zhì)生產(chǎn)的持久性發(fā)生了重大的轉(zhuǎn)變。在色氨酸充足的條件下秉剑，識別色氨酸編碼密碼子的細(xì)胞成分（tRNA）與色氨酸獨特地“連接”泛豪，從而在mRNA翻譯過程中使該殘基得以并入不斷增長的氨基酸鏈。然而作者的證據(jù)表明侦鹏，在色氨酸缺失的情況下诡曙，與色氨酸結(jié)構(gòu)類似的苯丙氨酸反而與識別色氨酸密碼子的tRNA“連接”。結(jié)果略水，在色氨酸密碼子的解碼過程中价卤，指定了苯丙氨酸而不是色氨酸，從而改變了密碼子的通吃ɡ裕“含義”慎璧。作者提供的證據(jù)表明床嫌，密碼子意義的這種驚人的重新分配發(fā)生在多種類型的癌細(xì)胞中。苯丙氨酸的錯誤摻入對于癌細(xì)胞來說是一把雙刃劍炸卑。一方面既鞠，它使細(xì)胞能夠避免由于色氨酸短缺而導(dǎo)致的蛋白質(zhì)合成問題。盡管缺少必需氨基酸盖文，它們?nèi)岳^續(xù)合成全長蛋白質(zhì)，盡管這些蛋白質(zhì)的形式由于氨基酸取代而不同于通常的形式蚯姆。由于苯丙氨酸與色氨酸相似五续，因此蛋白質(zhì)3D結(jié)構(gòu)的變化可能不如大多數(shù)其他氨基酸取代時發(fā)生的變化嚴(yán)重。因此龄恋，細(xì)胞可以存活疙驾。圖一：癌細(xì)胞破壞正常蛋白質(zhì)合成的規(guī)律。
另一方面郭毕，身體以前沒有遇到過這些修飾過的蛋白質(zhì)它碎，因此它們會被免疫防御系統(tǒng)識別為外來物。報告稱显押，含有這些色氨酸到苯丙氨酸“取代物”的蛋白質(zhì)片段確實顯示在細(xì)胞表面以呈遞給免疫細(xì)胞扳肛，從而提高了觸發(fā)免疫反應(yīng)的可能性。因此乘碑，幫助癌細(xì)胞克服其損傷的相同取代物蛋白質(zhì)生產(chǎn)能力提供了一個信號挖息，將這些細(xì)胞標(biāo)記為“外來物”，需要免疫系統(tǒng)將其清除兽肤。這些發(fā)現(xiàn)揭示了氨基酸可用性和免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系套腹，應(yīng)該探索其在癌癥免疫治療中的潛在用途，甚至可能用于抗癌飲食干預(yù)资铡。
盡管苯丙氨酸和色氨酸之間的結(jié)構(gòu)相似电禀，但預(yù)計這種取代會改變許多蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)并損害它們的功能。目前已知此類替換會降低酶活性笤休。從理論上講尖飞，取代基也可以使某些蛋白質(zhì)以新的方式發(fā)揮作用，例如通過改變酶底物識別域宛官，或者與常見蛋白質(zhì)的不同蛋白質(zhì)結(jié)合葫松。探索這些取代如何改變單個蛋白質(zhì)的特性以及如何影響癌細(xì)胞將是很重要的。
目前這種替代現(xiàn)象尚未在非癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)底洗，也未在某些類型的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)腋么。作者認(rèn)為，腫瘤周圍免疫細(xì)胞微環(huán)境的差異是造成癌細(xì)胞這種差異的主要原因亥揖。然而珊擂，缺乏對產(chǎn)生取代基的關(guān)鍵因素的鑒定是本研究存在的一個局限性圣勒。因此查明所涉及的分子和取代基產(chǎn)生所需的具體條件是未來的一項關(guān)鍵任務(wù)。
研究團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加深了人們對遺傳解碼的多樣性和動態(tài)性的認(rèn)識摧扇。遺傳密碼不是通用的圣贸；目前已知許多變體，包括我們自己的線粒體細(xì)胞器使用的變體扛稽，新的變體不斷被發(fā)現(xiàn)吁峻。遺傳密碼中密碼子分配的變化被認(rèn)為是一個緩慢的進(jìn)化過程，涉及整個基因組中特定密碼子的丟失或其作為兩種可能的氨基酸之一在很長一段時間內(nèi)將其模糊解碼在张。一旦發(fā)生改變用含，這種改變通常被認(rèn)為是硬連線的，并且細(xì)胞中的大多數(shù)蛋白質(zhì)都是根據(jù)該細(xì)胞的遺傳密碼合成的帮匾，在蛋白質(zhì)編碼序列的特定區(qū)域有少數(shù)例外啄骇。
然而，在許多微生物中觀察到了將“錯誤”的氨基酸低效摻入蛋白質(zhì)的例子瘟斜。這種偏差被認(rèn)為允許微生物使其蛋白質(zhì)補充多樣化缸夹，從而適應(yīng)應(yīng)激條件，并且它經(jīng)常發(fā)生在宿主感染期間螺句。致病細(xì)菌如鏈霉菌利用特定氨基酸的部分轉(zhuǎn)換來幫助它們?nèi)肭种参锼洳选乃拗鞯慕嵌葋砜矗鳛閷Σ《救肭值姆磻?yīng)壹蔓，哺乳動物的細(xì)胞會增加含硫氨基酸隨機錯誤摻入其蛋白質(zhì)中趟妥。這種氨基酸更有可能與活性氧發(fā)生反應(yīng)并中和活性氧。這一過程被認(rèn)為是緩沖蛋白質(zhì)免受感染從而引起的活性氧介導(dǎo)的損傷佣蓉。然而披摄，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的例子令人震驚，因為它是對細(xì)胞挑戰(zhàn)的更有效勇凭、更具體的反應(yīng)疚膊。
遺傳密碼規(guī)則手冊中還有其他有條件變化的例子嗎？我們可能很快就會知道答案虾标≡⒌粒可以探索免費提供的數(shù)據(jù)集，提供一種稱為質(zhì)譜法的方法產(chǎn)生的結(jié)果璧函，以確定此類蛋白質(zhì)組學(xué)是否可以表明特定氨基酸替換的增加與特定條件或疾病有關(guān)傀蚌。鑒于已經(jīng)有大量可用的數(shù)據(jù)集，令人驚訝的是取代物沒有更早地被發(fā)現(xiàn)蘸吓。正如物理學(xué)家Richard Feynman所指出的善炫，與自然相比，人類的想象力是有限的库继。但是一旦發(fā)現(xiàn)了一個例子箩艺，就不需要太多的想象力去尋找其他的了窜醉。
作者介紹
ReuvenAgami，荷蘭癌癥研究所腫瘤基因組學(xué)部門負(fù)責(zé)人艺谆，鹿特丹大學(xué)分子遺傳學(xué)正教授榨惰，荷蘭Oncode研究所成員。他的實驗室開發(fā)基因工具和新策略來審問癌癥静汤。他是第一個建立了一個系統(tǒng)琅催，通過RNA干擾調(diào)節(jié)基因表達(dá)的穩(wěn)定抑制，并將其用于大規(guī)模功能性RNAi篩查撒妈。他也開發(fā)了大規(guī)模的microRNA篩查恢暖，microRNA生物學(xué)中關(guān)鍵RNA結(jié)合的遺傳篩查和mRNA的選擇性多聚腺苷酸化，測量氨基酸短缺和通過RNA修飾連接轉(zhuǎn)錄到mRNA翻譯的遺傳工具狰右，以及最后對調(diào)控DNA元件進(jìn)行功能性遺傳篩查∮叽玻總而言之棋蚌，這些重大成就構(gòu)成了一個已被證明的強有力的跟蹤記錄，即開發(fā)新的遺傳工具挨队，以確定將基因調(diào)控與疾病聯(lián)系起來的關(guān)鍵參與者谷暮。
參考文獻(xiàn)
Baranov PV, AtkinsJF. Immune cells alter genetic decoding in cancer. Nature. 2022 Mar 9. doi:10.1038/d41586-022-00637-y. Epub ahead of print. PMID: 35264802.
