背景:直到免疫治療出現(xiàn)之前茫孔，無EGFR/ALK敏感突變的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療以含鉑雙藥化療為基礎(chǔ)埂材，及部分增加貝伐珠單抗治療痒玩。帕博利珠單抗作為一種抗PD-1單克隆抗體愤估，已經(jīng)改變了NSCLC患者的治療策略。在PD-L1 TPS大于50%和大于1%的患者給予帕博利珠單抗單藥一線治療打洼，還是不管PD-L1表達(dá)水平如何給予帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療龄糊，帕博利珠單抗均顯示了其療效。在隨機(jī)雙盲的III期KEYNOTE189研究中位隨訪10.5個(gè)月的分析中募疮，在無EGFR/ALK敏感突變的晚期NSCLC治療中炫惩，不管PD-L1表達(dá)水平如何，相比于安慰劑聯(lián)合培美曲塞/鉑類阿浓，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類顯著提高了OS（HR 0.49;95%CI 0.38~0.64;P＜0.001）他嚷、PFS（HR, 0.52; 95% CI 0.43~ 0.64; P ＜0.001）和ORR（47.6% vs 18.9%; P ＜0.001）。且毒性可控芭毙。
在來自KEYNOTE-189的最新分析結(jié)果中筋蓖，評(píng)估了自首次中期分析數(shù)據(jù)截止日期起額外的約10個(gè)月隨訪的有效性和安全性。肝退敦、腦等部位的轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中經(jīng)常發(fā)生粘咖，且預(yù)后差，這種轉(zhuǎn)移是否改變免疫治療的獲益程度還不確定苛聘。因此評(píng)估了肝/腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后涂炎。最后，為了確定帕博利珠單抗在二線治療中的療效设哗，也增加PFS2進(jìn)行探索性分析。
方法：患者和研究設(shè)計(jì)：患者為未治的經(jīng)病理證實(shí)轉(zhuǎn)移非鱗狀非小細(xì)胞肺癌两蟀，沒有敏感EGFR/ALK突變，ECOG PS 0~1分赂毯，有一個(gè)可測(cè)量的病灶战虏，有足夠腫瘤組織用于PD-L1評(píng)估拣宰。排除標(biāo)準(zhǔn)包括有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、需糖皮質(zhì)激素治療的非感染性肺炎病史烦感、活動(dòng)期自身免疫性疾病或全身性免疫抑制治療巡社。患者被隨機(jī)（2：1）分為兩組手趣，每3周給予培美曲塞/鉑類+帕博利珠單抗（n=410）或安慰劑（n=206）共4個(gè)周期晌该，然后給予培美曲塞+帕博利珠單抗或安慰劑維持治療共35個(gè)周期。其中绿渣，安慰劑聯(lián)合組疾病進(jìn)展患者可以轉(zhuǎn)到帕博利珠單抗單藥治療朝群。通過中央評(píng)審以RECIST1.1對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。
研究終點(diǎn)：雙主要終點(diǎn)為OS和PFS中符，次要終點(diǎn)為ORR姜胖、DOR和安全性。探索性的分析基線肝或腦轉(zhuǎn)移的療效淀散。另外一個(gè)探索性終點(diǎn)為PFS2右莱，被定義為，從隨機(jī)化開始到后續(xù)治療（包括隨后的抗PD-1/L1治療）中客觀腫瘤進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間档插。
結(jié)果：總的來說隧出，616名患者被隨機(jī)分為兩組:帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類(n = 410)和安慰劑+培美曲塞/鉑類 (n = 206)》保患者人口學(xué)特征和基線疾病特征各組間基本相似(表1)胀瞪。
OS:截止到2018年9月21日（中位隨訪23.1個(gè)月），帕博利珠單抗聯(lián)合組有213例(52.0%)患者死亡饲鄙，安慰劑聯(lián)合組有144例(69.9%)患者死亡凄诞。帕博利珠單抗聯(lián)合組更新的中位OS (95% CI)為22.0個(gè)月（19.5~25.2個(gè)月），安慰劑聯(lián)合組為10.7個(gè)月（8.7~13.6個(gè)月）（HR 0.56忍级；95% CI帆谍，0.45~0.70）。估計(jì)24個(gè)月的OS率分別為45.5%和29.9%轴咱。無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何汛蝙，帕博利珠單抗的添加都明顯提高生存獲益（見圖）。
PFS:帕博利珠單抗聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的中位PFS(95% CI)分別為9.0個(gè)月（8.1~9.9個(gè)月）和4.9個(gè)月（4.7~5.5個(gè)月）（HR 0.48朴肺；95% CI窖剑，0.40~0.58），估計(jì)24個(gè)月的PFS率分別為20.5%和1.5%戈稿。與OS一樣西土，帕博利珠單抗的添加對(duì)PFS有益，而與PD-L1的表達(dá)無關(guān)(見圖)鞍盗。
OR:帕博利珠單抗聯(lián)合組197例(48.0%)患者發(fā)生了明確的客觀緩解(CR,n = 4;PR,n=193）需了，安慰劑聯(lián)合組(CR, n = 1跳昼；PR, n = 39)共40例(19.4%)。帕博利珠單抗聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的DOR中位數(shù)分別為12.4個(gè)月(1.1+至29.0+個(gè)月)和7.1個(gè)月(2.4 +至22.0+個(gè)月)(+表示在最后一次疾病評(píng)估時(shí)沒有進(jìn)展性疾病). 帕博利珠單抗聯(lián)合組中的90名患者(52.3%)和安慰劑聯(lián)合組中的8名患者(26.9%)估計(jì)DOR≥12個(gè)月肋乍。不管PD-L1表達(dá)如何鹅颊，帕博利珠單抗聯(lián)合組的緩解率和DOR更高。
PFS2:帕博利珠單抗聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組的PFS2分別為17.0個(gè)月（15.1~19.4個(gè)月）和9.0個(gè)月（7.6~10.4個(gè)月）「HR 0.49墓造；95%CI 0.40~0.59」堪伍。帕博利珠單抗對(duì)于PFS2相關(guān)的獲益與PD-L1的表達(dá)無關(guān)。
肝/腦轉(zhuǎn)移：在總體人群中滔岳，帕博利珠單抗聯(lián)合組與安慰劑聯(lián)合組在肝(n = 115)或腦(n = 108)轉(zhuǎn)移患者亞組中觀察到OS獲益杠娱。帕博利珠單抗聯(lián)合組與安慰劑聯(lián)合OS患者的HR在各個(gè)亞組是相似的，有肝轉(zhuǎn)移和無肝轉(zhuǎn)移分別為(0.62;95% CI, 0.39~0.98)和(0.58;95% CI, 0.45~0.74)谱煤，有腦轉(zhuǎn)移和無腦轉(zhuǎn)移分別為(0.41;95% CI, 0.24~0.67)(0.59;95% CI, 0.46~0.75)摊求。有或無肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的患者PFS也有改善。
不良反應(yīng)：3-5級(jí)不良事件發(fā)生率帕博利珠單抗聯(lián)合組（71.9%）和安慰劑聯(lián)合組（66.8%）相似刘离。在帕博利珠單抗聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組中室叉，分別有107名患者(26.4%)和26名患者(12.9%)發(fā)生了免疫介導(dǎo)的AEs和輸液相關(guān)反應(yīng)(任何級(jí)別)。3-5級(jí)免疫介導(dǎo)的AEs和輸液相關(guān)反應(yīng)分別為10.9%和4.5%硫惕。帕博利珠單抗聯(lián)合組和安慰劑聯(lián)合組中最常見的免疫介導(dǎo)AEs為甲狀腺功能減退(7.9%)茧痕、甲狀腺功能亢進(jìn)(4.9%)和肺炎(4.9%); 帕博利珠單抗聯(lián)合組有8例(2.0%)患者發(fā)生腎炎，其中6例發(fā)生3-4級(jí)事件恼除。安慰劑聯(lián)合組無腎炎病史踪旷。
結(jié)論：無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平或肝/腦轉(zhuǎn)移，一線帕博利珠單抗+培美曲塞/鉑類繼續(xù)證實(shí)在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中顯示出持續(xù)的OS和PFS的改善豁辉，且可控的安全性和耐受性令野。
原文:https://doi.org/10.1200/JCO.19.03136[Updated Analysis From KEYNOTE-189:Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Non squamous Non-Small-Cell Lung Cancer]
