2. 各階段樣本量相等的情況（Pocock&OBF)

?????? 各階段等樣本量的情況下瓷耙，前面提到的各階段統(tǒng)計量及協(xié)方差

??????

Z_{k^\sim}

為各個階段的統(tǒng)計量圆到，

n_{k^\sim}

為對應(yīng)的樣本量鲤桥，

Z_k^*

為累計至階段k時的統(tǒng)計量。
?????? 可以簡化為
?????? ?????? ?????? ?????? ?????? ?????? ??????

Z_k^*=\frac{1}{\sqrt{k}}\sum_{k^\sim=1}^kZ_{k^\sim}

拢操，

Cov(Z_k^*,Z_{k'}^*)=\sqrt{\frac{k}{k'}}

for k≤k'

?????? 常見的方法包括Pocock锦亦、OBF以及Wang and Tsiatis。Wang and Tsiatis通過修改特定的參數(shù)可以產(chǎn)生不同的界值令境，當(dāng)界值為0.5時即為Pocock杠园，當(dāng)界值為0時即為OBF。

Pocock

Pocock方法使各個不同階段分析的界值相同舔庶，即針對 $Z_k^* (k=1,...,K)$ 抛蚁， $u_1=...=u_K=u'$
使 $P_{H0}(|Z_1^*|≥u',...,|Z_K^*|≥u')=α$
u'與給定的α以及總的分析次數(shù)K有關(guān)，因此標(biāo)記為 $c_p(K,α)$ 惕橙。
即Pocock的接受域為 $(-u';u'),u'=c_p(K,α), k=1,...,K$

O'Brien and Fleming

Pocock是各次期中分析的界值均相同瞧甩，而OBF方法隨著期中分析越往后界值越小。
$P_{H0}(|Z_1^*|≥u_1,...,|Z_K^*|≥u_K)=α$
u'與給定的α以及第幾次分析k有關(guān)弥鹦，因此標(biāo)記為 $c_{OBF}(K,α)/\sqrt{k}$ 肚逸。
即OBF的接受域為 $(-u_k;u_k),u'=c_p(K,α)/\sqrt{k}, k=1,...,K$

Wang and Tsiatis

是在Pocock和OBF方法上的擴展，通過更改位移參數(shù)delta可以獲得不同的界值彬坏。
接受域為 $(-u_k;u_k),u_k=c_{WT}(K,α,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$
當(dāng)△=0.5時為Pocock朦促，此時不同期中分析的界值相同。當(dāng)△=0時栓始，此時為OBF务冕，越接近最終分析界值越小，在樣本量較少的早期期中分析時越不容易拒絕原假設(shè)幻赚。
通過 $u_k=c_{WT}(K,α,△)k^{△-0.5}$ 計算各個階段的界值以及一類錯誤禀忆。
梳理給出了不同K、α坯屿、△時 $c_{WT}(K,α,△)$ 的取值以及膨脹因子油湖。

Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trialsg

三種方法的對比舉例

雙側(cè)檢驗對稱界值

前面的Pocock和OBF僅考慮了有效終止，界值為 $(-u';u')$ 或 $(-u_k';u_k')$ 繼續(xù)試驗领跛，反之有效終止乏德。這里針對雙側(cè)檢驗進行有效或無效終止，采用對稱的界值（Pampallona and Tsiatis）吠昭，即

$Z_k^*∈(u_k^0;u_k^1)$ or $Z_k^*∈(u_k^1;u_k^0)$ 時繼續(xù)試驗
$Z_k^*∈(-u_k^0;u_k^0)$ 時無效中止
$Z_k^*∈(+∞;u_k^0)$ or $Z_k^*∈(-u_k^0;-∞)$ 時有效中止
在最終分析時喊括， $u_K^0=u_K^1$

---計算方法---
基于前面的Wang and Tsiatis方法，需要考慮無效中止矢棚，因此額外加入β

計算公式：
?????? $u_k^0=v_k-c^0(K,α,β,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$ 郑什，
?????? $u_k^1=c^1(K,α,β,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$ ，
?????? $v_k=\sqrt{k} (c^0+c^1)K^{△-1}$
$c^0,c^1$ 只跟α蒲肋，β蘑拯，△钝满，K有關(guān)，給定了想這些參數(shù)后申窘，可以計算出 $c^0$ 和 $c^1$ 以及 $v_k$ 弯蚜，進而計算出各個階段的界值。

書中table2.7及2.8給出了不同△剃法、α碎捺、β、K對應(yīng)的 $c^0$ 贷洲、 $c^1$ 以及樣本量膨脹因子收厨。

k* denotes the first stage where H0 can be accepted. In parentheses: expected reduction in sample size under H0, the value midway between H0 and H1, and H1, respectively

計算舉例
取△=0，α=0.05优构，1-β=0.8诵叁，K=4。根據(jù)表格2.7俩块， $c^0$ =1.9892, $c^1$ =3.9055黎休。
$v_k=\sqrt{k}(c^0+c^1)K^{△-0.5}=\sqrt{k}(1.9892+3.9055)4^{-1}=\sqrt{k}1.4738$
???? $u_1^0=1.4738-1.9892＜0$ ，
???? $u_2^0=\sqrt{2}*1.4738-1.9892/\sqrt{2}=0.678$ 玉凯，
???? $u_3^0=\sqrt{3}*1.4738-1.9892/\sqrt{3}=1.404$ 势腮，

???? $u_4^0=\sqrt{4}*1.4738-1.9892/\sqrt{4}=1.953$ ，
???? $u_1^1=3.9055$ 漫仆，
???? $u_2^1=3.9055/\sqrt{2}=2.762$ 捎拯，
???? $u_3^1=3.9055/\sqrt{3}=2.255$ ，
???? $u_4^1=3.9055/\sqrt{4}=1.953$ 盲厌，
????因此 $(u_1^0,u_2^0,u_3^0,u_4^0)=(-,0.678,1.404,1.953)$ 署照， $(u_1^1,u_2^1,u_3^1,u_4^1)=(-,2.762,2.255,1.953)$

單側(cè)檢驗

單側(cè)檢驗： $H_0:μ≤μ_0$ ； $H_1:μ＞μ_0$
對應(yīng)的
????* $Z_k^*∈(-∞;u_k)$ 時無效中止吗浩，即接受H0
????* $Z_k^*∈(u_k;+∞)$ 時有效中止建芙，即拒絕H0

控制一類錯誤需要滿足： $P_{H_0}(Z_1^*≥u_1 or ,...,Z_K^*≥u_K)=α$
可以采用前面提到的Wang and Tisatis來控制一類錯誤，產(chǎn)生有效終止的界值懂扼。
無效終止書中提到的方法DeMets and Ware禁荸，此時無效終止的界值為一個常量 $u^L$ 。
????* $Z_k^*∈(-∞;u^L)$ 時無效中止阀湿，即接受H0
????* $Z_k^*∈(u^L;u_k)$ 時繼續(xù)試驗赶熟，
????* $Z_k^*∈(u_k;+∞)$ 時有效中止，即拒絕H0
當(dāng) $u^L=-∞$ 時即僅考慮有效中止陷嘴。

^{在固定樣本量試驗中映砖，單側(cè)和雙側(cè)檢驗通常可以采用同一個界值灾挨。但是在成組序貫單側(cè)檢驗中邑退，兩者不一定相等竹宋。

參考：Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials（by Gernot Wassmer &Werner Brannath）}

2. 各階段樣本量相等的情況（Pocock&OBF)

Pocock

O'Brien and Fleming

Wang and Tsiatis

雙側(cè)檢驗對稱界值

單側(cè)檢驗