生存分析

事件及事件發(fā)生：事件是指研究者所關(guān)心的事件發(fā)生了产上，事件發(fā)生的時間點，也就是生存時間的記錄終點蛾狗。

生存時間：一般指某個事件的開始到終止這段事件蒂秘，如癌癥研究中的疾病確診到緩解或者死亡，其中有幾個比較重要的腫瘤臨床試驗終點淘太。

中位生存期（MST）：表示有且只有50%的個體可以活過這個時間。如1000人參加臨床試驗，將每個人的生存時間按從小到大排名蒲牧，第501人的生存時間為18個月撇贺，即表明該臨床試驗的中位生存期為18個月。

總生存期（OS）：指從隨機化開始到任意原因死亡的時間(非腫瘤因素引起的死亡也被統(tǒng)計在內(nèi))冰抢，我們一般見到的5年生存率松嘶、10年生存率都是基于OS的 。但是隨訪的時間較長挎扰。

無進展生存期（PFS）：指從開始到腫瘤發(fā)生任意進展或者發(fā)生死亡的時間翠订；受試者只要“腫瘤惡化”或“死亡”二者其一先發(fā)生，則到達研究終點遵倦。疾病進展是指腫瘤增長尽超，或腫瘤原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)新的病灶等梧躺。相比OS包含了惡化這個概念似谁，可用于評估一些治療的臨床效益 。

疾病進展時間（TTP）：從開始到腫瘤發(fā)生任意進展或者進展前死亡的時間掠哥；TTP相比PFS只包含了腫瘤的惡化巩踏，不包含死亡。故若受試者尚未發(fā)生“腫瘤惡化”就已經(jīng)先“死亡”续搀，則此為受試者再也觀察不到“腫瘤惡化” 塞琼。

無病生存期(DFS ) ：指從開始到腫瘤復(fù)發(fā)或者任何原因死亡的時間。

無事件生存期（EFS）：指從開始到發(fā)生任何事件的時間禁舷，這里的事件包括腫瘤進展彪杉，死亡，治療方案的改變榛了，致死副作用等在讶。

疾病特異性生存期（DSS）：結(jié)局指標改變?yōu)橛商囟膊?dǎo)致的死亡，這時候開始關(guān)心死亡的原因是否是由特定疾病導(dǎo)致的霜大。如果不是特定疾病導(dǎo)致的則不計入結(jié)局指標构哺。在沒有DSS.time的數(shù)據(jù)中，可以用OS.time來替代战坤。

生存概率（Survival probability）：指某段時間開始時存活的個人至該時間結(jié)束時仍然存活的可能性大小曙强。

刪失：刪失是指事件發(fā)生未被觀測到或無法被觀測到以至于生存時間無法被準確記錄下來的情況。生存數(shù)據(jù)存在很多數(shù)據(jù)刪失現(xiàn)象途茫。刪失分為右刪失碟嘴、左刪失和期間刪失三種。

只知道生存時間大于某一時間點囊卜，這種刪失稱為右刪失娜扇；

只知道生存時間小于某一時點的刪失稱為左刪失错沃；

只知道生存時間在某一段時間之內(nèi)的刪失稱為區(qū)間刪失，右刪失的情況最為常見雀瓢。雖然刪失使得生存時間無法準確計算枢析，但在生存分析時還是應(yīng)該將其考慮在內(nèi)，因為刪失數(shù)據(jù)會影響到最終的生存率結(jié)果刃麸。

非刪失數(shù)據(jù)就是準確的觀察到了失效事件發(fā)生的事件點的生存數(shù)據(jù)醒叁。也就是說失效事件的起始時間和結(jié)束時間相等的數(shù)據(jù)。

生存分析原理：

生存分析刻畫的是生存時間的分布情況泊业，這里的分布指的是概率分布把沼。用一個二維坐標圖來描述，橫軸是時間長度吁伺，縱軸是事件發(fā)生概率饮睬。

生存分析的概率函數(shù)有兩種：風(fēng)險函數(shù)和生存函數(shù)。用來描述生存時間的分布箱蝠。

生存函數(shù)定義為隨機變量越過某個時點t時续捂，所有考察對象中，沒有發(fā)生事情的概率宦搬，也就是生存下來的概率牙瓢。當t=0時，生存函數(shù)的取值為1间校，隨著時間的推移（t值增大）矾克，生存函數(shù)的取值逐漸變小。

根據(jù)生存函數(shù)憔足，又可以提出累積風(fēng)險函數(shù)胁附。表示生存時間T為超過時間點t時，研究對象中滓彰，已經(jīng)發(fā)生事件的概率控妻。此外還有一個風(fēng)險概率密度函數(shù)，它是累積風(fēng)險函數(shù)的導(dǎo)數(shù)揭绑。風(fēng)險概率密度函數(shù)表示某個時間點t上弓候，事件發(fā)生的概率。

通過以上公式他匪，最終可以得到風(fēng)險函數(shù)菇存，表示生存時間T達到時間點t時，在接下來一瞬間邦蜜，事件發(fā)生的概率依鸥。

從上面的結(jié)果可知，風(fēng)險函數(shù)和生存函數(shù)是可以互相推導(dǎo)的悼沈，因此在生存分析中贱迟，既可以生存函數(shù)姐扮，也可以用風(fēng)險函數(shù)，一般生存函數(shù)的運用更多关筒。這就好像測量汽車速度溶握，可以測量瞬間速度，也可以通過測量距離和行駛時間計算平均速度蒸播，瞬時速度的測量通常是比較困難的，而且容易受到隨機誤差影響萍肆。

免疫相關(guān)

細胞間質(zhì)：細胞與細胞之間存在著細胞間質(zhì)袍榆。人體組織內(nèi)的細胞都浸潤在細胞間質(zhì)液中。細胞間質(zhì)的多少與細胞間的密集程度有關(guān)塘揣。細胞間質(zhì)就是細胞之間的物質(zhì)包雀。

基質(zhì)細胞：源自血液器官（如骨髓或胎肝）的一種非血細胞，可支持血細胞在體外的生長亲铡〔判矗基質(zhì)細胞是人體內(nèi)具有強分化能力和再生能力的功能細胞。

內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞形成血管的內(nèi)壁奖蔓，保持血液的正常流動和血管的長期通暢赞草。

NK細胞：自然殺傷細胞是機體重要的免疫細胞，與抗腫瘤吆鹤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)厨疙。

ECM：細胞外基質(zhì)，由細胞分泌到細胞外空間疑务，不僅對組織細胞起支持沾凄、保護、營養(yǎng)作用知允，而且還與細胞的增殖撒蟀、分化、代謝温鸽、識別保屯、黏著、遷移嗤朴、死亡等基本生命活動密切相關(guān)配椭。細胞外基質(zhì)被纖維母細胞修飾，這一修飾會增加ECM壁厚和膠原纖維雹姊，起到限制免疫細胞接觸癌細胞的物理屏障作用股缸。

EMT：上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，EMT 簡單來說就是上皮細胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)型細胞的過程吱雏。一般來說敦姻，這種轉(zhuǎn)化有助于細胞在胚胎中的遷移瘾境。人類的大部分癌癥主要先累及的是器官的上皮細胞層，通常情況下它們并不具備運動能力镰惦，但發(fā)生EMT的癌細胞由于粘附能力顯著減弱迷守，會造成癌癥的轉(zhuǎn)移。

基因標簽(Gene?signature)：從數(shù)萬個基因中尋找與疾病相關(guān)的差異表達基因,這些基因?qū)⒊蔀樵\斷或愈后相關(guān)疾病的基因標簽旺入。

免疫檢查點分子：免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子兑凿，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應(yīng)茵瘾、以及通過控制免疫應(yīng)答的時間和強度而使組織損傷最小化等至關(guān)重要礼华。免疫檢查點分子表達于免疫細胞上，將抑制免疫細胞功能拗秘，使機體無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答圣絮，腫瘤形成免疫逃逸。

免疫檢查點抑制劑：針對相應(yīng)的免疫檢查點研發(fā)的一些單抗類藥物雕旨，其主要作用為阻斷表達免疫檢查點的腫瘤細胞與免疫細胞之間的作用扮匠，從而阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用。類似于免疫檢查點封鎖（ICB）

常見的免疫檢查點：

PD-1：通過兩種機制防止自身免疫凡涩。首先棒搜，它促進淋巴結(jié)中抗原特異性T細胞的凋亡（程序性細胞死亡）。其次突照，它減少了調(diào)節(jié)性T細胞（抗炎帮非，抑制性T細胞）的細胞凋亡。

CTLA-4 ：作為免疫檢查點起作用并下調(diào)免疫應(yīng)答讹蘑。在活化后僅在常規(guī)T細胞中上調(diào)末盔，這種現(xiàn)象在癌癥中特別顯著。 當與抗原呈遞細胞表面上的CD80或CD86結(jié)合時座慰，它起到“關(guān)閉”開關(guān)的作用陨舱。

CD152 、CD279版仔、TIM-3?

抗原呈遞：抗腫瘤免疫需要T細胞在MHC上識別腫瘤表位游盲，這一過程稱為抗原呈遞。

抗原提呈：指抗原被抗原提呈細胞攝取,加工后以免疫性肽的形式呈現(xiàn)于提呈細胞表面,最終被免疫活性細胞識別的過程蛮粮∫娑校抗原提呈過程是免疫反應(yīng)的起始階段,它發(fā)動免疫應(yīng)答過程。

抗原表位：是抗原物質(zhì)分子表面或其他部位然想，具有一定組成和結(jié)構(gòu)的特殊化學(xué)基團莺奔，能與其相應(yīng)抗體或致敏淋巴細胞發(fā)生特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)。

免疫原性：免疫原性是指能引起免疫應(yīng)答的性能变泄，即抗原能刺激特定的免疫細胞令哟，使免疫細胞活化恼琼、 增殖、分化屏富，最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)抗體和致敏淋巴細胞的特性晴竞。一種物質(zhì)能否被定義為抗原，取決于其是否具有免疫原性及免疫反應(yīng)性(抗原性)狠半。腫瘤會產(chǎn)生不同程度的免疫反應(yīng)的特性被稱為免疫原性噩死。

免疫表型：免疫表型是通常所說的白細胞分化標志，即CD加上數(shù)字神年，比如甜滨，CD3+是T細胞。

免疫效應(yīng)：免疫效應(yīng)大致可分為抗體依賴性和非抗體依賴性兩類瘤袖。前者又稱體液免疫，后者又稱細胞免疫昂验。

體液免疫（HI）：即以漿細胞產(chǎn)生抗體來達到保護目的的免疫機制捂敌。負責(zé)體液免疫的細胞是B細胞。體液免疫的抗原多為相對分子質(zhì)量在10,000以上的蛋白質(zhì)和多糖大分子既琴，病毒顆粒和細菌表面都帶有不同的抗原占婉，所以都能引起體液免疫。

細胞免疫（CI）：又稱細胞介導(dǎo)免疫甫恩。指T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答逆济，即T細胞受到抗原刺激后，分化磺箕、增殖奖慌、轉(zhuǎn)化為致敏T細胞，當相同抗原再次進入機體松靡，致敏T細胞對抗原的直接殺傷作用及致敏T細胞所釋放的細胞因子的協(xié)同殺傷作用简僧。細胞免疫還應(yīng)該包括原始的吞噬作用以及NK細胞介導(dǎo)的細胞毒作用。

免疫耐受：免疫耐受是指對抗原特異性應(yīng)答的T細胞與B細胞雕欺，在抗原刺激下岛马，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)細胞及特異性抗體屠列，從而不能執(zhí)行正常免疫應(yīng)答的現(xiàn)象啦逆。

免疫毒性：機體對自身組織成分或細胞抗原失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細胞和自身抗體笛洛，對自身組織進行病理性免疫應(yīng)答夏志，引起組織結(jié)構(gòu)的損傷。

免疫排斥：免疫排斥是機體對異體細胞撞蜂、組織或器官通過特異性免疫應(yīng)答使其破壞的過程盲镶。

免疫編輯：免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細胞的同時侥袜，也對另一些腫瘤細胞的生物學(xué)特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑，也即所謂的“免疫編輯”溉贿。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高枫吧，對免疫攻擊的抵抗力越來越強，直至最終摧毀機體的免疫系統(tǒng)宇色，造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散九杂。

腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）：從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細胞。

單克隆抗體：由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一宣蠕、僅針對某一特定抗原表位的抗體例隆。

腫瘤免疫逃逸機制：指腫瘤細胞通過多種機制逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖抢蚀。

腫瘤突變負擔（TMB）：每百萬堿基中被檢測出的镀层，體細胞基因編碼錯誤、堿基替換皿曲、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)唱逢。腫瘤突變負荷是一個具有良好前景的全新生物標志物。TMB高與免疫治療療效呈正相關(guān)屋休。

? ? ? ?體細胞的突變可表達成RNA/蛋白水平坞古，產(chǎn)生新的抗原、蛋白片段或多肽段等劫樟，這些新的蛋白被自身免疫系統(tǒng)識別為非自身抗原痪枫，激活T細胞，引起免疫反應(yīng)叠艳。因此奶陈，當每兆堿基中累積的基因變異數(shù)目增多時，就可以產(chǎn)生很多新的抗原虑绵，就越容易被免疫細胞識別尿瞭。TMB-H(高腫瘤突變負荷)患者產(chǎn)生的新抗原多，腫瘤會被大量腫瘤特異性T細胞攻擊翅睛。

? ? ? ? 抗PD-1治療可以使腫瘤T細胞反應(yīng)得以更充分的發(fā)揮声搁，因此TMB-H的腫瘤對抗PD-1治療更敏感。

人類白細胞抗原（HLA）：人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達產(chǎn)物捕发。

DNA損傷：復(fù)制過程中發(fā)生的DNA序列永久性改變疏旨，并導(dǎo)致遺傳特征改變的現(xiàn)象。

substitutation （替換）deletion （刪除）insertion （插入）exon skipping （外顯子跳躍）

DNA修復(fù)：細胞對DNA受損傷后的一種反應(yīng)扎酷，這種反應(yīng)可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復(fù)原樣檐涝，重新能執(zhí)行它原來的功能；但有時并非能完全消除DNA的損傷，只是使細胞能夠耐受這DNA的損傷而能繼續(xù)生存谁榜。

核苷酸切除修復(fù)（NER）幅聘、堿基切除修復(fù)（BER）、錯配修復(fù)（MMR）和雙鏈斷裂修復(fù)（DSBR）

冷腫瘤和熱腫瘤：腫瘤的發(fā)生一定需要躲開免疫細胞的監(jiān)控窃植。一般有兩種情況帝蒿，第一種是腫瘤細胞裝正常細胞裝得特別好，隱藏得很深巷怜，免疫細胞完全沒有發(fā)現(xiàn)異常葛超，在顯微鏡下看，這類腫瘤中間往往沒有免疫細胞的影子延塑，這就是“冷腫瘤”绣张；第二種情況是腫瘤細胞沒有裝，免疫細胞已經(jīng)識別并包圍了腫瘤細胞关带，但腫瘤細胞進化過程中啟動了免疫抑制侥涵，阻止了免疫細胞殺死癌細胞。如果我們在顯微鏡下面看這類腫瘤宋雏，會發(fā)現(xiàn)腫瘤中其實有很多“充滿正義感”的免疫細胞独令，但它們沒能發(fā)揮作用，這就是“熱腫瘤”好芭。對“熱腫瘤”患使用免疫檢驗點抑制劑療法，就會幫助已有的免疫細胞啟動冲呢，起到殺傷并清除癌細胞的效果舍败。而對“冷腫瘤”，由于免疫細胞根本就不認識腫瘤細胞敬拓，啟動免疫系統(tǒng)也沒用邻薯，因此免疫療法效果很差。

腫瘤拓撲圖（TTG）：腫瘤微環(huán)境的空間結(jié)構(gòu)乘凸，可以清楚解析所有細胞類型間的空間相互作用厕诡，作為腫瘤-宿主相互作用的表型。

http://www.reibang.com/p/e80eb4168043

https://developer.ibm.com/zh/articles/ba-cn-bigdata-survival-analysis/