生信小課堂

影響因子：9.8

研究概述：近年來(lái)檩互，免疫治療（尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICIs）的應(yīng)用，徹底改變了癌癥的治療方法咨演。然而闸昨，低反應(yīng)率、免疫相關(guān)不良反應(yīng)和不同程度的耐藥性極大地限制了 ICI 的臨床應(yīng)用薄风，因此當(dāng)務(wù)之急是找出有效饵较、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）因已被證明參與多種重要生物學(xué)過(guò)程而被廣泛研究和熟知遭赂，而癌癥中失調(diào)的lncRNA可作為診斷標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)循诉。有研究表明lncRNA與免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能有關(guān)，因此其在評(píng)估 ICI 反應(yīng)和預(yù)測(cè)臨床結(jié)果方面具有巨大的潛力撇他。免疫檢查點(diǎn)（ICPs）存在于各類(lèi)免疫細(xì)胞中茄猫，但I(xiàn)CPs和lncRNAs之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。因此困肩，本研究系統(tǒng)地探索了lncRNAs划纽、ICPs和免疫之間的相互關(guān)系，開(kāi)發(fā)出一套能夠鑒定ICP和lncRNA調(diào)控對(duì)（ICPLncCRPs）的數(shù)據(jù)分析流程锌畸，并在免疫浸潤(rùn)和免疫治療反應(yīng)的層面進(jìn)行了大量的分析勇劣，最終篩選出基于lncRNA的ICI治療生物標(biāo)志物。流程圖如下：

研究結(jié)果：

在各種免疫細(xì)胞類(lèi)型中鑒定與免疫相關(guān)的 ICP 和 lncRNA

圖A展示了不同免疫細(xì)胞系GEO數(shù)據(jù)集中各類(lèi)免疫細(xì)胞的豐度蹋绽，作者對(duì)不同免疫細(xì)胞系進(jìn)行了去批次處理以使得免疫細(xì)胞的表達(dá)數(shù)據(jù)更加分散和平均芭毙，圖B是對(duì)B細(xì)胞浸潤(rùn)水平在兩個(gè)細(xì)胞系數(shù)據(jù)中去批次前后的PCA結(jié)果筋蓖，證明批次消除較好。接下來(lái)作者在TCGA泛癌的腫瘤和正常兩組之間鑒定ICPs和lncRNAs退敦。圖C展示了在多種癌癥中上調(diào)或下調(diào)的ICPs粘咖，圖D展示了在多種癌癥中上調(diào)或下調(diào)的lncRNAs。

圖A展示了基于ESTIMATE和ssGSEA評(píng)分將TCGA腫瘤患者分為高低免疫浸潤(rùn)水平的分組情況侈百，不同癌癥類(lèi)型的高低浸潤(rùn)比例不同瓮下，圖C表明在所有癌癥中高免疫浸潤(rùn)水平上調(diào)的ICPs和lncRNAs遠(yuǎn)多于下調(diào)的分子，其中在BRCA中鑒定出的數(shù)量最多钝域，圖B是BRCA高低浸潤(rùn)組的差異火山圖讽坏。圖D用熱圖展示了top10差異表達(dá)的ICPs和lncRNAs，發(fā)現(xiàn)除了除淋巴腫瘤彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBC）和胸腺瘤（THYM）外例证，其他癌癥類(lèi)型中差異方向一致路呜。這些結(jié)果表明，與免疫相關(guān)的ICPs和lncRNAs可能在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用织咧。

ICPLncCRPs在泛癌中展示出特定的調(diào)控模式

大量研究表明胀葱，共表達(dá)的基因往往具有共同的功能。因此笙蒙，免疫相關(guān)ICPs和lncRNAs的共表達(dá)可能發(fā)揮共同或相似的免疫功能抵屿，基于已鑒定出來(lái)的免疫相關(guān)ICPs和lncRNAs，作者使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)（PCCs）和互信息（MI）分析等兩種相關(guān)方法篩選出了顯著相關(guān)的ICP-lncRNA對(duì)捅位，根據(jù)相關(guān)方向分為正相關(guān)對(duì)和負(fù)相關(guān)對(duì)轧葛。圖a曼哈頓圖展示了泛癌中正相關(guān)對(duì)和負(fù)相關(guān)對(duì)的數(shù)量，圖b說(shuō)明包括 PCC 和 MI 方法在內(nèi)的兩種共表達(dá)方法顯示出較高的交互作用艇搀，圖c表明PCC 和 MI兩種主要的共表達(dá)方法的結(jié)果在所有癌癥中重合率達(dá)到75%以上尿扯，圖d展示了上一部分高低免疫浸潤(rùn)水平差異分析得到的top10ICPs和lncRNAs在泛癌中鑒定出的ICPLncCRPs數(shù)量，圖e展示了出現(xiàn)在多種癌癥類(lèi)型中的ICPLncCRPs中符。

泛癌和癌癥特異性ICPaLnc核心參與癌癥進(jìn)展的多個(gè)環(huán)節(jié)

圖A是兩個(gè)相似性矩陣的拼接姜胖，紅色的部分是相交的兩種癌之間共同鑒定出來(lái)的ICPs和lncRNAs的比例，藍(lán)色的部分是相交的兩種癌之間共同鑒定出來(lái)的ICPaLncCRPs的比例淀散，在每個(gè)網(wǎng)絡(luò)中都有少數(shù)幾個(gè)具有大量鄰居的節(jié)點(diǎn)作為樞紐將節(jié)點(diǎn)連接在一起。接下來(lái)蚜锨，作者將最關(guān)鍵的5% ICPaLncCRPs節(jié)點(diǎn)視為樞紐ICPs或lncRNAs档插，基于此構(gòu)建了圖b的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)并將樞紐分為常見(jiàn)（ICPaLncCRPs 出現(xiàn)在五種以上癌癥）、特異（ICPaLncCRPs只出現(xiàn)在某一種癌癥中）和其他三類(lèi)亚再。圖c展示在在不同癌癥類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)常見(jiàn)和4個(gè)特異的lncRNA郭膛，圖e展示4個(gè)常見(jiàn)的中樞l(wèi)ncRNA MIR155HG、PCED1B-AS1氛悬、RP11-493L12.2和TRG-AS1分別出現(xiàn)在7则剃、14耘柱、14和15種癌癥類(lèi)型中，表明它們?cè)诿庖吆桶┌Y過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用棍现。圖f是從從 Lnc2Cancer 3.0中獲得與癌癥相關(guān)的中心和特異的lncRNA调煎，圓形大小及其中數(shù)字代表經(jīng)證實(shí)的文獻(xiàn)數(shù)量。圖g是對(duì)5個(gè)ICPaLncs在生存己肮、機(jī)制士袄、功能、臨床和外周血層面檢索到的已驗(yàn)證文獻(xiàn)的數(shù)量谎僻，表明鑒定出來(lái)的ICPaLncs與免疫和癌癥的發(fā)展有關(guān)娄柳，ICPaLncs似乎可以成為癌癥的有效生物標(biāo)志物。

Bulk和單細(xì)胞RNAseq表明ICPaLncCRPs與免疫浸潤(rùn)高度相關(guān)

為了進(jìn)一步探索ICPaLncCRPs和免疫浸潤(rùn)的交互艘绍，作者對(duì)TCGA泛癌使用免疫浸潤(rùn)算法并將結(jié)果與鑒定出的關(guān)鍵ICPaLncs做了相關(guān)性分析赤拒，圖a即為相關(guān)性結(jié)果，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵 ICPaLncs 與多種免疫細(xì)胞類(lèi)型相關(guān)且在大多數(shù)癌癥中呈正相關(guān)诱鞠，其中SKCM的相關(guān)性較為顯著需了，圖b是對(duì)SKCM的進(jìn)一步可視化。在觀察到SKCM顯著的相關(guān)性后般甲，作者對(duì)SKCM的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集進(jìn)行了分析肋乍，共鑒定出11種細(xì)胞，圖c的tSNE降維發(fā)現(xiàn)ICPaLncs 的 ssGSEA 評(píng)分在 CD8+ T 細(xì)胞中有所不同敷存。圖d是擬時(shí)序分析的熱圖可視化墓造，表明這些 ICPaLncs 在不同的偽時(shí)間點(diǎn)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。根據(jù) ICPaLncs 的表達(dá)锚烦，所有細(xì)胞形成了四種轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的分支結(jié)構(gòu)觅闽，圖中圈出了鑒定出的關(guān)鍵ICPaLncs。這些結(jié)果表明涮俄，ICPaLncs在免疫細(xì)胞中的表達(dá)量較高蛉拙，且與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了ICPaLncCRPs在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用彻亲。

ICPaLncCRPs能夠預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后

這一部分作者關(guān)注ICPaLncCRPs的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值孕锄。圖a是在不同類(lèi)型的癌癥中發(fā)現(xiàn)的生存相關(guān)ICPaLncCRPs的數(shù)量，在臨床上接受過(guò) ICI 治療的 LGG苞尝、SKCM畸肆、腎透明細(xì)胞癌（KIRC）和葡萄膜黑色素瘤（UVM）中發(fā)現(xiàn)了更多與生存相關(guān)的 ICPaLncCRPs，因此推斷在臨床上適用ICI藥物的癌癥類(lèi)型中ICPaLncCRPs的數(shù)量越多宙址，預(yù)后越好轴脐。圖b說(shuō)明大多數(shù) ICPaLncCRPs 具有癌癥特異性，并且只與一種癌癥類(lèi)型的預(yù)后相關(guān)，圖c是在三種癌癥中可作為預(yù)后標(biāo)志物的ICPaLncCRPs大咱。在 SKCM 中恬涧，通過(guò)森林圖和諾曼圖顯示 ICPaLncCRP IDO1-MIR155HG 是總生存期（OS）的獨(dú)立預(yù)后因子，表明它可能成為一個(gè)關(guān)鍵的預(yù)后生物標(biāo)志物碴巾，圖e是其預(yù)測(cè)SKCM生存的KM曲線溯捆，圖f的校準(zhǔn)曲線表明其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高。這些結(jié)果表明餐抢，ICPaLncCRPs可以作為癌癥的預(yù)后生物標(biāo)志物现使。

ICPaLncCRPs能夠預(yù)測(cè)SKCM患者的免疫治療反應(yīng)

這部分是對(duì)ICPaLncCRPs預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)能力的評(píng)估。圖a表明ICPaLncCRPs可將治療反應(yīng)不同的患者很好地區(qū)分開(kāi)旷痕，作者基于ICPaLncCRPs將患者分為高低ICR兩組碳锈，圖b說(shuō)明高 ICR 組 ICPaLncCRPs 的 ssGSEA 得分明顯高于低 ICR 組，提示ICPaLncCRPs可以反映患者的免疫浸潤(rùn)水平欺抗。接下來(lái)作者使用SVM算法評(píng)估了ICPaLncCRPs 生物標(biāo)志物的性能售碳，發(fā)現(xiàn)所有的應(yīng)答者都屬于高ICR組，圖d是TCGA-SKCM隊(duì)列中ICPaLncCRPs對(duì)不同免疫反應(yīng)患者生存的預(yù)測(cè)绞呈。圖e是先前研究報(bào)道的TCGA-SKCM免疫分組贸人，其中immune組很可能是基于 ICPaLncCRPs 預(yù)測(cè)的 ICI 反應(yīng)者。圖f是基于ICPaLncCRPs對(duì)SKCM患者的聚類(lèi)佃声，將ICR分組和反應(yīng)分組納入艺智，發(fā)現(xiàn)聚類(lèi) 2 中有更多的應(yīng)答者、高 ICR 患者和更高的 ssGSEA分?jǐn)?shù)圾亏，這表明這些患者更適合ICI治療十拣。作者還提取了三個(gè)ICPaLncCRPs，包括DANCR-CD38志鹃、HCG27-IDO1和HCG27-GZMA夭问，基于LASSO回歸預(yù)測(cè)ICI反應(yīng)。圖g表明這三個(gè) ICPaLncCRPs 相關(guān)性很強(qiáng)曹铃。圖h表明在GSE35640中缰趋，三個(gè)綜合 ICPaLncCRPs 的預(yù)測(cè)能力（AUC = 0.775）高于單一 ICPaLncCRP，圖i表明另外五個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集也得到了類(lèi)似的結(jié)果（圖 7i）陕见。

**研究總結(jié)： **

這篇文章以泛癌為載體秘血，開(kāi)發(fā)出一套能夠鑒定ICP和lncRNA調(diào)控對(duì)（ICPLncCRPs）的數(shù)據(jù)分析流程，系統(tǒng)地探索了ICPs和lncRNA在免疫層面的相互關(guān)系淳玩，并在免疫浸潤(rùn)和免疫治療反應(yīng)的層面進(jìn)行了大量的分析直撤，最終篩選出基于lncRNA的ICI治療生物標(biāo)志物。

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