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綜述文章，只翻譯李皇，不評論削茁，為了開拓眼界。
摘要：卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一掉房。經(jīng)初步診斷茧跋，大多數(shù)患者表現(xiàn)為腹腔內(nèi)廣泛的轉(zhuǎn)移性生長。這種轉(zhuǎn)移性生長是分階段發(fā)生的卓囚，轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成發(fā)生在宏觀腫瘤細胞侵襲之前瘾杭。原發(fā)性卵巢腫瘤釋放的外泌體是一種細胞外小泡，為加速轉(zhuǎn)移侵襲準備了遠處腫瘤微環(huán)境哪亿。它們調(diào)節(jié)腫瘤細胞與正常間質(zhì)粥烁、腫瘤相關(guān)成纖維細胞和腫瘤微環(huán)境內(nèi)局部免疫細胞之間的細胞間通訊。在這篇綜述中蝇棉，我們強調(diào)卵巢癌外泌體作為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的協(xié)調(diào)物讨阻、適合液體活檢的生物標記物和化療靶點的新作用。
背景：卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤篡殷，占所有女性癌癥的2.5%钝吮，占女性癌癥相關(guān)死亡的5%。在美國，2018年約有22240例新診斷卵巢癌病例奇瘦，14070例死亡棘催。卵巢癌患者的死亡率很高，因為通常在晚期（III或IV）被診斷為腸梗阻和全身受累[3]耳标。在這些晚期III期或IV期病例中醇坝，卵巢癌的5年生存率低于29%，而早期I期患者的5年生存率為70%[4]次坡。因此纲仍，迫切需要研究卵巢癌轉(zhuǎn)移的機制及相關(guān)的生物標志物，以便早期診斷和治療卵巢癌I期患者贸毕。
最近的研究表明，卵巢癌轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位是轉(zhuǎn)移的普遍先決條件夜赵。轉(zhuǎn)移前生態(tài)位是一種預(yù)先形成的微環(huán)境明棍，由腫瘤原發(fā)部位在廣泛轉(zhuǎn)移前分泌的外泌體所形成。這些外泌體優(yōu)化了卵巢癌定植寇僧、生長和轉(zhuǎn)移的環(huán)境摊腋。這種環(huán)境是通過免疫抑制和逃避、血管生成嘁傀、癌相關(guān)成纖維細胞（CAF）和重塑局部間質(zhì)的腫瘤巨噬細胞介導(dǎo)的兴蒸。各種研究表明，外泌體在腫瘤的發(fā)生细办、生長橙凳、凋亡、免疫反應(yīng)和腫瘤的化療抵抗中起著關(guān)鍵作用（圖1a）笑撞。然而岛啸，直到最近，它們在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位建立中的作用才得到重視茴肥。盡管直徑為30-100nm坚踩，這些盤狀膜囊泡含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)瓤狐、DNA和RNA的獨特特征瞬铸，使其成為強大的致瘤因子和診斷生物標記物。在卵巢癌的腹水和血液中都可以檢測到外泌體础锐，使他們易于接受微創(chuàng)診斷和早期靶向治療的潛在目標嗓节。本文就外泌體在卵巢癌轉(zhuǎn)移中與轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的關(guān)系進行綜述。
外泌體發(fā)生皆警。
外泌體的性質(zhì)和豐度取決于其來源的供體細胞-無論是健康組織還是腫瘤赦政。外泌體生物發(fā)生涉及一系列細胞事件，最終導(dǎo)致致癌或生理亞型。供體細胞首先內(nèi)化細胞外配體和產(chǎn)物恢着，形成早期內(nèi)體桐愉。新生的外泌體在內(nèi)腔小泡（ILVs）的管腔內(nèi)形成，最終通過蛋白質(zhì)掰派、核酸和脂類的選擇性包合而成熟為多泡內(nèi)涵體（mve）从诲。有些MVE在溶酶體內(nèi)融合和降解，為細胞形成提供必要的能量和物質(zhì)靡羡，而另一些MVE則通過高爾基體再循環(huán)或直接細胞分泌釋放到細胞外環(huán)境中系洛。運輸所需的內(nèi)涵體分選復(fù)合體（ESCRT）是膜成形和斷裂的主要驅(qū)動力，也是MVE和ILV形成的第一個公認機制略步。最終的外泌體物質(zhì)驅(qū)動其最終功能描扯，并通過一系列高度選擇性的調(diào)控階段來實現(xiàn)。它包括內(nèi)蛋白分類和通過ESCT-0趟薄、?I绽诚、?II和-III以及VPS4、VTA1杭煎、ALIX/PDCD6IP和TSG101將泛素化蛋白質(zhì)精確ESCT裂解為ILV恩够。脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺、膽固醇和四個跨膜蛋白超家族（包括CD9羡铲、CD63和CD81）也介導(dǎo)外泌體蛋白的分類蜂桶。在核酸水平上，外體mRNAs根據(jù)其3′UTR的Z-拉鏈結(jié)構(gòu)以及RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISCs）被分為mve也切。ARF6-Exportin-5軸將miRNA前體運送到腫瘤微泡中扑媚。這些調(diào)控方法揭示了卵巢癌外泌體從周圍健康組織中獲得獨特分子特征的機制。
卵巢癌外泌體
卵巢癌與其他人類腫瘤的不同之處在于它喜歡通過腹水侵入腹膜腔雷恃，這使得它特別擅長于累及腔室內(nèi)的各種臟器钦购。從早期開始，腹水包含分離的腫瘤細胞褂萧、各種免疫細胞押桃、間皮細胞和腫瘤相關(guān)的外泌體。這些外泌體可以從卵巢癌患者的腹水和血清中分離出來导犹。重要的是唱凯，這些外顯體含有卵巢癌特有的蛋白質(zhì)特征，包括膜蛋白（Alix谎痢，TSG101）磕昼、小GTPases（Rab蛋白）、膜聯(lián)蛋白节猿、四肽（CD9票从、CD82漫雕、CD63和CD81）、熱休克蛋白（Hsp90峰鄙、Hsc70）浸间、抗原（MHCI和II）、Nanog和酶（磷酸異構(gòu)酶吟榴、過氧化物酶魁蒜、醛）還原酶，脂肪酸合成酶（圖1b）吩翻。除了揭示一種潛在的惡性腫瘤外兜看，外泌體蛋白載物還具有促進卵巢腫瘤轉(zhuǎn)移的作用（表1）。
例如狭瞎，Nanog是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子细移，參與腫瘤細胞增殖和腫瘤干細胞的自我更新。與良性腹膜液相比熊锭，從高級別漿液性卵巢癌腹水中取樣的外顯子體中Nanog的表達明顯更高弧轧。Nanog基因敲除研究顯示卵巢癌細胞的遷移和侵襲能力下降。致瘤microRNAs（miRNA）也已在外泌體中被鑒定出來球涛，在外泌體中它們被包裹并防止核酸酶降解。在功能上校镐，這些外泌體內(nèi)的miRNAs可局部和系統(tǒng)地調(diào)節(jié)靶細胞的基因表達亿扁。一旦脫落，卵巢癌源性外泌體水平地將其miRNAs轉(zhuǎn)運至腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）鸟廓、間皮細胞和腫瘤細胞本身从祝。它們?yōu)閻盒阅[瘤早期轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成和轉(zhuǎn)移提供了指導(dǎo)。
外泌體在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位內(nèi)引起免疫抑制
免疫系統(tǒng)是轉(zhuǎn)移的重要屏障引谜。為了使卵巢癌在新的環(huán)境中茁壯成長牍陌，轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位保護轉(zhuǎn)移細胞在進入轉(zhuǎn)移部位時不發(fā)生凋亡是非常重要的。從卵巢癌腹水中分離出的外泌體可以誘導(dǎo)快速可逆的T細胞阻滯员咽。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)毒涧，GD3是一種神經(jīng)節(jié)苷脂，在從腹水中分離出來的外體表面表達贝室，通過作用于T細胞受體（TCR）來阻止T細胞契讲。卵巢癌相關(guān)外泌體也可以通過激活toll樣受體（TLR）誘導(dǎo)單核細胞產(chǎn)生IL-6。IL-6激活免疫細胞滑频、間質(zhì)細胞和腫瘤細胞中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路捡偏，從而支持癌細胞的整體免疫逃逸。
為了揭示外顯體對免疫細胞的直接作用峡迷，各種研究將卵巢癌患者腹水中的外泌體與樹突狀細胞银伟、造血干細胞和外周血淋巴細胞共培養(yǎng)。其中一項研究顯示，外泌體通過誘導(dǎo)造血干細胞彤避、樹突狀細胞和外周血淋巴細胞凋亡來引起免疫抑制（圖2a）傅物。在另一項研究中，正常外周血淋巴細胞與卵巢癌腹水或良性卵巢囊腫患者腹腔沖洗液中的外泌體共培養(yǎng)忠藤，并對淋巴細胞進行基因表達分析挟伙。他們發(fā)現(xiàn)與良性卵巢囊腫組相比，惡性腹水共培養(yǎng)組有26個免疫抑制基因的過度表達模孩。這些發(fā)現(xiàn)支持外泌體通過與白細胞的直接相互作用來抑制外周免疫尖阔，從而使腫瘤不受損害。包括CD4+和CD8+T細胞在內(nèi)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)榨咐，以及先天性免疫細胞在轉(zhuǎn)移的地方被強烈招募介却。這些免疫細胞是對抗腫瘤進展的強有力的生理防御。越來越多的證據(jù)表明块茁，來自卵巢癌細胞的外泌體可以使腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞沉默齿坷，并在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位形成中起關(guān)鍵作用。除了重新編程免疫細胞基因圖譜数焊，卵巢癌細胞還釋放攜帶Fas配體（FasL）的外泌體促進T細胞凋亡永淌。在細胞水平上，溶血磷脂酸提高卵巢癌細胞表面FasL的表達佩耳，從而促使FasCarrieng外泌體的釋放遂蛀。此外，卵巢癌外泌體攜帶磷脂酰絲氨酸干厚，通過阻斷細胞內(nèi)信號級聯(lián)抑制T細胞活化李滴。NK細胞是一類重要的先天性免疫效應(yīng)細胞，直接識別和殺傷腫瘤細胞蛮瞄。NKG2D受體配體是NK細胞重要的激活細胞毒性受體所坯，也是卵巢癌外泌體下調(diào)的靶點。抑制NKG2D可以避免NK細胞的細胞毒性挂捅，允許腫瘤細胞免疫逃避和強大的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位芹助。
外泌體促進轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的血管生成
為確保充足的血液供應(yīng)，VEGFR1+造血祖細胞在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位內(nèi)啟動血管生成闲先。此外周瞎，局部內(nèi)皮祖細胞通過VEGF信號促進血管生成。除了血管生長外饵蒂，促血管生成的微環(huán)境增加了多種細胞類型（包括VEGFR1+造血祖細胞声诸、免疫細胞、基質(zhì)細胞和腫瘤細胞歸巢）的血管通透性退盯。這種先前的血管生成使得轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位能夠滿足隨后快速轉(zhuǎn)移生長的營養(yǎng)需求彼乌。卵巢癌外泌體最近因促進血管生成而聲名狼藉（圖2b）泻肯。其中一項研究證明了它們能夠增強人臍靜脈內(nèi)皮細胞的活性和遷移能力。在分子水平上慰照，蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了位于卵巢癌外顯體中的激活轉(zhuǎn)錄因子2（ATF2）和轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（MTA1）上調(diào)血管生成灶挟。CD147是一種在癌細胞中表達的致瘤膜結(jié)合分子，它調(diào)節(jié)腫瘤周圍基質(zhì)細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達毒租。卵巢腫瘤釋放的CD147陽性外泌體也促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞的血管生成稚铣。卵巢癌患者的腹水中以一種獨特的非血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為載體的可溶性E-cadherin（sE-cad）是一種強有力的血管生成激活劑。從機制上講墅垮，sE-cad陽性外泌體與內(nèi)皮細胞上的VE-cadherin結(jié)合惕医，促使信號級聯(lián)，最終激活βcatenin和NF-κB算色；這刺激內(nèi)皮細胞遷移和總體血管通透性抬伺。盡管其體積小，但越來越多的研究支持卵巢癌源性外泌體在培養(yǎng)廣泛腹膜轉(zhuǎn)移的血管生成腫瘤生態(tài)位中的作用灾梦。
基質(zhì)重塑中的外泌體
從原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移到繼發(fā)部位的癌細胞的存活取決于間質(zhì)微環(huán)境峡钓。腫瘤源性外泌體通過培養(yǎng)和重塑轉(zhuǎn)移部位的間質(zhì)細胞來協(xié)助這一過程，以支持腫瘤細胞的生存和轉(zhuǎn)移擴散若河。在功能上能岩，他們重新編程的基質(zhì)細胞在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位，包括癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）和周細胞萧福。在轉(zhuǎn)移性微環(huán)境中拉鹃，外泌體也與腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）相互作用，負責(zé)腫瘤生長统锤、侵襲毛俏、血管生成和整體轉(zhuǎn)移炭庙。
外泌體將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為CAFs
CAFs是一種獨特的饲窿、重編程的間質(zhì)細胞，在腫瘤發(fā)生焕蹄、細胞外基質(zhì)重塑逾雄、進展、轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用腻脏。它們在局部基質(zhì)細胞微環(huán)境中分泌TGF-β鸦泳、基質(zhì)細胞衍生因子-1α（SDF-1α）、S100A4永品、纖維連接蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶的致瘤細胞因子環(huán)境做鹰。雖然這些信號分子在形成腫瘤微環(huán)境方面具有獨特和特殊的過程，但它們都有助于轉(zhuǎn)移前生態(tài)位內(nèi)的基質(zhì)重塑鼎姐。在一項研究中钾麸，比較了正常成纖維細胞和卵巢癌旁成纖維細胞的miRNA譜更振，發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤旁成纖維細胞一致地顯示miR-31和miR-214下調(diào)，miR-155上調(diào)饭尝。這些研究人員通過將miR-31和miR-214模擬物或miR-155抑制劑轉(zhuǎn)染到正常成纖維細胞中肯腕，使其轉(zhuǎn)化為CAFs，從而證明了miRNA信號的重要性钥平。這表明卵巢癌來源的外泌體本身就足以誘導(dǎo)正常間質(zhì)成纖維細胞表型和功能的改變实撒，形成致病性CAFs（圖2c）。類似的研究也支持了外泌體在正常間質(zhì)向CAFs過渡中的作用涉瘾。卵巢癌能夠通過過度表達α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）知态、SDF-1和TGF-β，將脂肪源性間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)化為CAFs睡汹。因此肴甸，正常間質(zhì)向癌間質(zhì)的重編程可以通過細胞因子信號在繼發(fā)性轉(zhuǎn)移生長之前介導(dǎo)。
外泌體誘導(dǎo)巨噬細胞極化囚巴。
巨噬細胞是多功能抗原提呈細胞原在，典型地分為兩種極化表型：促炎性（M1）和抗炎（M2）。腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）屬于M2亞型彤叉，可滲透到惡性組織中庶柿。在腫瘤微環(huán)境中，TAMs分泌IL4秽浇、IL-5和IL-6浮庐，促進血管生成、基質(zhì)重塑和免疫系統(tǒng)抑制柬焕。它們還通過STAT3信號級聯(lián)分泌TGF-β审残、SDF-1和VEGF來促進轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位。在卵巢癌中斑举，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）誘導(dǎo)釋放富含各種miRNAs的外顯體搅轿，包括miR-21–3p、miR-125b-5p和miR-181d-5p富玷。當這些外泌體被未分化的巨噬細胞吞噬時璧坟，它們通過細胞因子信號（SOCS）4/5/STAT3途徑的抑制因子進行M2極化（圖2d）。最近的一項研究表明赎懦，卵巢癌細胞與巨噬細胞共培養(yǎng)后雀鹃，只能通過外顯體將癌基因miR-1246轉(zhuǎn)移到M2巨噬細胞而不是M1巨噬細胞。作為后續(xù)研究励两，miR-1246抑制劑和化療方案的聯(lián)合應(yīng)用顯著降低了體內(nèi)腫瘤負擔黎茎。這些新興的研究支持了M2亞型在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的多個階段的作用。
轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的外泌體培養(yǎng)細胞促進轉(zhuǎn)移
卵巢癌外泌體直接促進腫瘤細胞在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位內(nèi)歸巢当悔、定植和生長傅瞻，同時抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)迁酸。它們還通過促進宿主細胞向TAM和CAF表型轉(zhuǎn)化來促進腫瘤細胞增殖和侵襲（表3）。實驗證據(jù)表明俭正，體外培養(yǎng)的tam能夠在體外和體內(nèi)小鼠模型中促進卵巢癌的增殖和遷移奸鬓。這是由于TAMs的細胞因子譜的結(jié)果，它們分泌大量的EGF掸读，從而激活外周卵巢癌細胞中的EGFR串远。這種EGF/EGFR信號級聯(lián)上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C），進而上調(diào)整合素和細胞間粘附分子（ICAM-1）儿惫。這會誘導(dǎo)卵巢癌細胞的增殖澡罚、遷移、粘附肾请、球體形成和腹膜植入（圖3b）留搔。在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位中，腫瘤來源的外泌體將局部成纖維細胞轉(zhuǎn)化為CAFs铛铁，CAFs通過自身的外泌體分泌支持腫瘤的發(fā)生隔显。當卵巢癌細胞攝取富含TGFβ1的CAF外泌體時，它們上調(diào)TGFβ1的表達饵逐，并通過SMAD信號級聯(lián)更善于遷移和侵襲括眠。除此之外，CAFs還能增強基底膜的通透性倍权，使腫瘤細胞更好地侵入未侵犯的局部間質(zhì)掷豺。化療和外泌體功能之間存在著獨特的相互作用。有趣的是薄声，最近有研究表明当船，乳腺癌外泌體在化療后增強了肺轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位形成能力。（化療會促進腫瘤轉(zhuǎn)移看來不止我這么認為哈）在另一項研究中默辨，研究人員展示了一線化療藥物順鉑通過激活NFκB信號通路增加卵巢癌患者產(chǎn)生IL6的肌纖維母細胞CAFs德频。此外，他們還證明廓奕，用眾所周知的糖尿病藥物二甲雙胍預(yù)處理可以抑制基質(zhì)NFκB/IL6的激活抱婉，并降低卵巢癌細胞的化療耐藥反應(yīng)档叔。轉(zhuǎn)移性和耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌與匹配的原發(fā)性腫瘤相比產(chǎn)生明顯高的IL-6桌粉。卵巢癌患者腹水中IL-6水平升高與預(yù)后不良相關(guān)。
在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位中衙四，外泌體突破了腫瘤侵襲的屏障
大約70%的卵巢癌患者在手術(shù)時有腹膜轉(zhuǎn)移铃肯。典型的腫瘤細胞巢涉及腹膜、大網(wǎng)膜传蹈、腸系膜押逼、膈肌和腹盆內(nèi)臟表面（圖3a）步藕。這些轉(zhuǎn)移灶是由腹水內(nèi)的腫瘤引起的；然而挑格，血源性轉(zhuǎn)移到大網(wǎng)膜的病例也會發(fā)生咙冗。組織學(xué)上，大網(wǎng)膜和腹膜都是松散的膠原網(wǎng)絡(luò)漂彤，有血管化的結(jié)締組織雾消、分散的成纖維細胞、脂肪細胞和巨噬細胞挫望。它們被一層富含微絨毛的間皮細胞和一層薄薄的基底膜所覆蓋（圖3b）立润，循環(huán)中的卵巢癌細胞必須破壞這層細胞。轉(zhuǎn)移的方式?jīng)Q定了侵襲的障礙媳板。在血行途徑中桑腮，腫瘤細胞穿透內(nèi)皮細胞表面，在腹水途徑中蛉幸，腫瘤細胞浸潤間皮破讨。
卵巢癌外泌體通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞遷移促進血管生成，促進腫瘤細胞歸巢到轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位奕纫。腹膜臟器轉(zhuǎn)移性生長明顯缺乏間皮添忘，表明這些細胞在腫瘤發(fā)生過程中被清除，可能發(fā)生在大規(guī)模轉(zhuǎn)移性侵襲之前若锁。從機制上講搁骑，卵巢癌細胞釋放帶有特異性miRNAs的外泌體（例如miR-21和miR-29a）進入腹水，從而重塑間皮細胞層以增強腹膜穿透力（圖2e）又固。卵巢癌患者血清miR-99a-5p顯著升高仲器，促進細胞侵襲。CD44在卵巢癌大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移患者腹膜間皮細胞中高表達仰冠。這是通過外泌體條件途徑發(fā)生的乏悄，卵巢癌外泌體將CD44轉(zhuǎn)移到腹膜間皮箩朴，從而清除其物理屏障。MMP1表達與卵巢癌預(yù)后有關(guān)。這些蛋白酶的mRNA水平地從卵巢癌胞外體轉(zhuǎn)移到腹膜間皮尝哆，通過自我破壞引起腹膜間皮細胞凋亡。
外泌體作為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位生物標志物及其治療應(yīng)用
早期發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位仍然是婦科腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個重要目標檐束，尤其是考慮到與晚期診斷相關(guān)的嚴重不良結(jié)果误算。因此，新技術(shù)已尋求檢測高滲透性担锤、缺氧和炎癥區(qū)域蔚晨，以及具有轉(zhuǎn)移生態(tài)位特征的細胞外基質(zhì)改變區(qū)域。然而肛循，許多這些技術(shù)的準確性較低铭腕，尚不適合臨床應(yīng)用银择。外泌體作為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的生物標志物具有許多獨特的優(yōu)勢，因為它們非常穩(wěn)定累舷、豐富且具有腫瘤特異性浩考。因此，它們是血液或腹水中有希望的生物標志物被盈，值得對這種致命癌癥進行認真的研究怀挠，尤其是考慮到它們在其他癌癥中的成功。例如害捕，攜帶遷移抑制因子（MIF）的胰腺腫瘤的外顯體被肝臟內(nèi)的Kupffer細胞選擇性攝取绿淋，因此在肝轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成中起著重要的啟動因子。同樣尝盼，黑色素瘤特異性蛋白酪氨酸酶相關(guān)蛋白2（TYRP2）的外體水平作為黑素瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子已經(jīng)引起了人們的興趣吞滞。
液體活檢是一種可以從體液（如血液或腹水）中分析循環(huán)腫瘤細胞、無細胞核酸和腫瘤來源的外泌體的技術(shù)盾沫。2016年1月21日裁赠，首個基于外泌體的癌癥診斷產(chǎn)品在美國上市。這項技術(shù)特別適用于卵巢癌的診斷赴精，因為外泌體可以以相對非侵入性的方式從腹水中檢測出來佩捞。液體活檢中最先進的生物傳感器通過高度特異性的靶點選擇、生物抗原傳感和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)檢測癌變的外泌體蕾哟。至于靶點選擇一忱，miR-200b和miR-200c的水平與卵巢癌的不良預(yù)后相關(guān)，并且與卵巢腫瘤標記物CA-125顯著相關(guān)谭确。腫瘤相關(guān)抗原在外泌體表面顯著帘营，可用于高靈敏度的癌細胞檢測。例如在膠質(zhì)瘤（GBMs）中富含VEGF-A逐哈、信號蛋白3A和TGF-β的外泌體芬迄，鼻咽癌中的HIF1-α，纖維肉瘤和黑色素瘤中的MT1-MMP昂秃。這些與外泌體相關(guān)的蛋白質(zhì)對于其來源的癌癥來說是獨一無二的禀梳，因此特別是對于未知癌癥亞型的患者來說，是液體活檢檢測的理想靶點肠骆。為了達到這個效果算途，各種惡性腫瘤已經(jīng)被研究，包括黑色素瘤哗戈、鼻咽癌郊艘、乳腺癌荷科、結(jié)直腸癌和卵巢癌唯咬。最近纱注，一種基于微流控芯片的液體活檢技術(shù)能夠分離出卵巢癌中含有詳細蛋白質(zhì)和信號通路的外泌體。
基于外泌體的治療策略也正在出現(xiàn)胆胰，并通過利用外泌體對原發(fā)癌細胞的歸巢效應(yīng)發(fā)揮作用狞贱。通過將卵巢癌外泌體植入工程化生物材料中并植入小鼠模型的腹腔內(nèi)，產(chǎn)生轉(zhuǎn)移前的小生境模擬物蜀涨。這種人工的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位有效地從腹水中吸收并捕獲游離卵巢癌細胞瞎嬉，從而阻止這些細胞向正常盆腔臟器歸巢。存活率顯著提高厚柳。另一項新興技術(shù)利用細胞靶向適體修飾的胞外囊泡氧枣，其外泌體嵌入黑磷中。當適配子將生物誘導(dǎo)的細胞外小泡導(dǎo)向靶細胞時别垮，黑磷衍生的無機磷酸鹽促進了細胞的生物礦化便监。這種靶向技術(shù)有可能消除轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位，是未來化療研究的一個新領(lǐng)域碳想。
當準備轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位時烧董，腫瘤來源的外泌體經(jīng)歷到首選的器官和細胞特異性的位置。外體蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了整合素的表達模式在這一過程中起主要作用胧奔。外泌體整合素α6β4和α6β1促進肺轉(zhuǎn)移逊移，αvβ5與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。治療上龙填，靶向整合素α6β4a和dαvβ5分別減少外顯體攝取和肺胳泉、肝轉(zhuǎn)移。這些外體整合素是液體活檢中轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成的另一個預(yù)測因子岩遗，對高轉(zhuǎn)移率的癌癥尤其有價值胶背。總的來說喘先，由于不同的癌癥在其各自的轉(zhuǎn)移前小生境中表現(xiàn)出不同的機制和外泌體特征钳吟，因此腫瘤特異性生物標記物和治療策略很可能具有可接受的特異性。此外窘拯，考慮到卵巢癌外泌體中存在的轉(zhuǎn)移前生物標記物及其在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位形成中的作用红且，近年來液體活檢診斷技術(shù)的進展使外顯體成為早期篩查和檢測的一個有希望的新領(lǐng)域。
