本文選自Nature，https://doi.org/10.1038/s41586-020-2054-x遍搞，喜歡的朋友可以自行下載。
這種nature的文章確實(shí)不容易懂啊，只做翻譯得了圆恤。順帶補(bǔ)充一些基礎(chǔ)知識(shí)內(nèi)容。表觀遺傳藥物：EZH2抑制劑腔稀，DNMT抑制劑盆昙、HDAC抑制劑及IDH1/2等羽历！
summary：腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)懸而未決的臨床問題。骨髓來源的髓樣細(xì)胞有助于形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境淡喜，這是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到遠(yuǎn)處移植部位所必需的秕磷。目前還沒有有效的干預(yù)措施來防止轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成。我們在這里表明炼团，在原發(fā)性肺癌澎嚣、乳腺癌和食管癌手術(shù)切除后，低劑量的輔助表觀遺傳治療破壞了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境们镜，并抑制了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成和生長彻坛。我們在此指出兑燥，在手術(shù)切除原發(fā)性肺癌足陨、乳腺癌和食管癌后叫乌，小劑量的輔助表觀遺傳療法破壞了轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，抑制了腫瘤的形成和生長嚼鹉。在小鼠肺轉(zhuǎn)移模型中贩汉，MDSCs是原發(fā)腫瘤切除后形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的關(guān)鍵因素。使用低劑量DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙趺啵化酶抑制劑匹舞、5-氮胞苷和內(nèi)抑素的輔助表觀遺傳療法，通過下調(diào)CCR2和CXCR2來抑制MDSCs的運(yùn)輸线脚，并促進(jìn)MDSC分化為更間質(zhì)的巨噬細(xì)胞樣表型勤婚，從而擾亂轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位逻淌。與化療相比，轉(zhuǎn)移前肺中MDSCs積聚的減少可以延長無病生存期并提高總生存期。我們的數(shù)據(jù)表明当凡，即使在切除原發(fā)腫瘤后咧党，MDSCs也有助于轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的發(fā)展和殘留腫瘤細(xì)胞的定居炊豪。也就是說通過表觀遺傳的修飾在跳，可以抑制,MDSC的聚集，并像MACRROPHAGE轉(zhuǎn)化伶选，其實(shí)這種轉(zhuǎn)化在多種文章中都提到過史飞。可見CCR2在趨化MDSC到PME的作用還是挺重要的仰税。做轉(zhuǎn)移的都可以測測构资。
腫瘤復(fù)發(fā)是外科醫(yī)師一個(gè)永遠(yuǎn)揮之不去的陰影，現(xiàn)在日臻的腫瘤外科技術(shù)陨簇，還有兩朵烏云：腫瘤的起因和腫瘤復(fù)發(fā)吐绵。從發(fā)現(xiàn)癌癥到手術(shù)治療癌癥已經(jīng)走過了百年歷史，成績是顯著的，但是拦赠，荊棘密布。腫瘤葵姥，像是一個(gè)死神之刃荷鼠，懸在每個(gè)人的頭頂。腫瘤轉(zhuǎn)移更是為生命按下了快進(jìn)鍵允乐。人類何時(shí)才能攻克癌癥？就像是環(huán)境污染什么時(shí)候才能解決削咆，恐怕永遠(yuǎn)不會(huì)拨齐，最好的做法也只不過是在這個(gè)過程中尋找到一個(gè)恰到好處的平衡掏导，也就是說，人類永遠(yuǎn)都不能攻克癌癥。也許，今后腫瘤的治療可能并不是為了根治，帶瘤共生似乎是解決腫瘤問題的一個(gè)可行方法翁脆。外科技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到了瓶頸篙贸，分子生物、免疫或許才是正道。當(dāng)年，我和周老師說的那些話或許會(huì)實(shí)現(xiàn)。
? ? ? ? 不廢話澡匪，進(jìn)入正題了甸鸟。
? ? ? ? MDSCs勾畫出PMN.
? ? ? ??2011年，我們啟動(dòng)了一項(xiàng)對I期(T1-2aN0)非小細(xì)胞肺癌患者使用小劑量5-氮胞苷和恩替比妥的隨機(jī)II期輔助臨床試驗(yàn)鳍贾。由于要求在門診給予5-氮胞苷咆爽，該試驗(yàn)在13名患者登記后被提前終止。然而，患者對該療法的耐受性良好，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低(14.3%比33.3%)缕贡，這表明表觀遺傳療法可以減少根治性手術(shù)后的復(fù)發(fā)谍倦。
有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合表觀遺傳修飾劑可以鈍化具有免疫活性微環(huán)境的侵襲性非小細(xì)胞肺癌小鼠模型中的轉(zhuǎn)移。在這里油讯，我們揭示了輔助表觀遺傳療法(AET)對轉(zhuǎn)移前利基的一個(gè)關(guān)鍵作用機(jī)制，這可能是這些先前發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)隅俘。在三種侵襲性肺轉(zhuǎn)移的同基因模型中呜象，低劑量的AET調(diào)節(jié)肺微環(huán)境中的固有免疫因子，以抑制腫瘤切除后的復(fù)發(fā)：Lewis肺癌(LLC)永部，HNM007食管鱗狀細(xì)胞癌(LLC和HNM007模型的小鼠沒有肺外轉(zhuǎn)移)和4T1乳腺癌
眾所周知毫炉，遠(yuǎn)處器官的微環(huán)境--未來轉(zhuǎn)移的目標(biāo)--不是循環(huán)腫瘤細(xì)胞的被動(dòng)接受者趾疚，而是在轉(zhuǎn)移前被原發(fā)腫瘤選擇性地改變的丛肮，腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處的沉降依賴于腫瘤分泌因子和腫瘤脫落的細(xì)胞外小泡嗓蘑，使轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境能夠支持它們的定植。為了研究低劑量的AET是否影響轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的動(dòng)態(tài)笼吟，我們使用了高侵襲性的肺轉(zhuǎn)移小鼠模型库物，切除后90-100%的小鼠出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，中位無病存活時(shí)間少于14天贷帮，在LLC模型的小鼠(以下簡稱LLC小鼠)中戚揭，蘇木精伊紅(H&E)6天后檢測到腫瘤細(xì)胞浸潤肺部，觀察到綠色熒光蛋白(GFP)陽性的腫瘤細(xì)胞撵枢。
相比之下民晒，CD11b+細(xì)胞-包括CD11b+GR1+細(xì)胞-在切除當(dāng)天(第0天)已經(jīng)顯著增加(圖1c)精居。在原發(fā)腫瘤切除后第3天(在可見轉(zhuǎn)移之前)從肺中收集的CD11b+GR1+細(xì)胞在體外既抑制了T細(xì)胞的增殖又抑制了T細(xì)胞的激活，這表明在肺中招募的CD11b+GR1+細(xì)胞是功能性的MDSCs镀虐。在腫瘤切除前箱蟆，這些MDSCs是所有CD11b+細(xì)胞中增加最多的免疫成分。值得注意的是刮便，即使在切除后空猜，與非荷瘤小鼠相比，LLC和HNM007模型中的這些MDSCs作為主要的免疫細(xì)胞在肺中持續(xù)到第12天-但在肝臟中不存在恨旱。不知道為什么肝臟沒有辈毯，顯然這些腫瘤都是親肺性的，如果用親肝性的可能就不一樣了搜贤，搞胃腸的同學(xué)們谆沃，還不抓緊。
然后唁影，我們使用PEP-H6，一種選擇性靶向MDSCs的肽體掂名，對其他免疫成分的影響最小据沈，以耗盡MDSCs17(圖1D)。肽體介導(dǎo)的MDSCs的耗盡導(dǎo)致小鼠的無病存活率和總體存活率的增加(圖1D)饺蔑。相反锌介，靜脈注射從d3LLC小鼠的肺中分離的MDSCs更早地誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致更短的總生存時(shí)間(圖1e)猾警，表明這些MDSCs在這個(gè)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移中起著重要的作用孔祸。我們的結(jié)果表明，MDSCs在肺內(nèi)的積聚先于轉(zhuǎn)移發(fā)展发皿，并勾勒出轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位崔慧。為探討單核(CD11b+Ly6ChighLy6GMDSCs)和多形核(CD11b+Ly6ClowLy6G+)?在肺轉(zhuǎn)移中的不同作用，我們從小鼠骨髓中轉(zhuǎn)移了單核或多形核MDSCs穴墅。我們發(fā)現(xiàn)尊浪，與載體轉(zhuǎn)移相比，單核細(xì)胞MDSCs(但不是多形核MDSCs)導(dǎo)致LLC小鼠在第3d的肺轉(zhuǎn)移率更高封救，這表明單核MDSCs在建立轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中具有主導(dǎo)作用(圖1e)拇涤。
Low-dose AET impedes migration of MDSCs
最近發(fā)現(xiàn)，小劑量的5-氮胞苷和恩替諾定對NSCLC18患者有良好的耐受性和臨床療效誉结，這些治療針對的是MDSC 鹅士。體外小劑量的5-氮胞苷(100nM)和恩替諾定(50nM)對LLC1，HNM007和4T1細(xì)胞的增殖作用有限惩坑。同樣掉盅，這些劑量不影響從LLC小鼠和HNM007模型小鼠(以下簡稱HNM007小鼠)的骨髓中分選出的MDSCs的活性或凋亡也拜。我們確定了5-氮胞苷和恩替諾斯特的體內(nèi)劑量(分別為每公斤體重每天0.5毫克和每公斤體重5毫克)，這兩種藥物對原發(fā)腫瘤的生長沒有影響趾痘，也不會(huì)導(dǎo)致免疫受損的LLC和HNM007腫瘤小鼠體重減輕慢哈。這些劑量對體內(nèi)CD45.1+供體細(xì)胞的增殖和凋亡也有有限的影響。重要的是永票，在我們的小鼠模型中卵贱，這些劑量減少了轉(zhuǎn)移前肺中的MDSCs和促進(jìn)PMN分子。此外侣集，在對照假手術(shù)小鼠(腫瘤初始受體小鼠)中键俱，肺中供體CD45.1+MDSCs的百分比不受低劑量AET的影響(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5f)。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上世分，我們假設(shè)在我們的肺轉(zhuǎn)移模型中编振，低劑量的AET可以抑制MDSCs在肺內(nèi)的聚集，并防止轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成臭埋。
當(dāng)CD45.1+單核或多形核MDSCs(各5×10~6個(gè)細(xì)胞)在第0天過繼轉(zhuǎn)移給CD45.2小鼠時(shí)踪央，低劑量AET處理組小鼠肺中CD45.1+細(xì)胞在輸注36小時(shí)后減少了40-80%(圖2a，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6a)瓢阴。當(dāng)從模擬(第3天)和低劑量AET治療(第3天)小鼠的骨髓中分離出相同數(shù)量的CD45.1+單核或多形核MDSCs在輸血后第0天過繼轉(zhuǎn)移到CD45.2小鼠體內(nèi)時(shí)畅蹂，低劑量AET治療的小鼠的CD45.1+細(xì)胞明顯少于賦形劑治療的CD45.2+小鼠,
這些結(jié)果表明，在LLC模型中炫掐，低劑量的AET阻礙了MDSCs向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的遷移。再加上我們的發(fā)現(xiàn)睬涧，只有輸注單核(而不是多形核)MDSCs才會(huì)增加肺轉(zhuǎn)移募胃，這些結(jié)果表明-盡管小劑量AET損害了單核和多形核MDSCs的遷移-在我們的LLC模型中，低劑量AET在靶向單核MDSCs運(yùn)輸方面的作用可能比其靶向多形核MDSCs更重要畦浓。
為了確定模型組和低劑量AET組小鼠在切除后第3天肺和骨髓中MDSCs的差異痹束，我們比較了從這兩組小鼠中分離的單核細(xì)胞MDSCs(不包括分化的MHC-II+和F4/80+巨噬細(xì)胞)在LLC小鼠中的基因表達(dá)(圖2c)。來自肺的單核細(xì)胞MDSCs的基因集富集分析(GSEA)表明讶请，低劑量的AET誘導(dǎo)了與免疫細(xì)胞趨化和遷移相關(guān)的基因集的實(shí)質(zhì)性變化祷嘶。低劑量AET組骨髓和肺中單核細(xì)胞MDSCs中CCR2的表達(dá)均顯著下調(diào)(圖2d)。由于CCR2是單核細(xì)胞從骨髓向腫瘤微環(huán)境遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子夺溢，這些數(shù)據(jù)表明论巍，低劑量的AET可能至少部分通過下調(diào)CCR2來影響單核細(xì)胞MDSCs向轉(zhuǎn)移前肺的運(yùn)輸。
定量PCR和流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)风响，小劑量AET后骨髓單核細(xì)胞MDSCs中CCR2的信使RNA(MRNA)和蛋白水平均降低(圖2e)嘉汰。小劑量AET處理的LLC小鼠在第3天收集的骨髓中的單核細(xì)胞MDSCs在用CCL2誘導(dǎo)后的Transwell實(shí)驗(yàn)中顯示遷移減少(圖2f)。在CCR2基因敲除的小鼠中状勤，肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中單核細(xì)胞MDSCs的絕對數(shù)量和百分比都可以忽略不計(jì)鞋怀，與野生型C57BL/6小鼠相比双泪，CCR2基因敲除小鼠在LLC和HNM007模型中的無病生存期和總生存期都更長
接下來，我們測試了小劑量AET對骨髓來源的單核細(xì)胞MDSCs表達(dá)CCR2的作用機(jī)制密似。注釋焙矛、可視化和集成發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)庫(DAVID)路徑分析顯示，在接受低劑量治療的有限責(zé)任公司小鼠的骨髓單核細(xì)胞MDSCs中残腌，NF-κB信號(hào)通路的活性顯著下調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6d)村斟。在來自骨髓的單核細(xì)胞MDSCs中，低劑量的AET導(dǎo)致RELB和p52的激活與模擬處理的小鼠相比有非常顯著的降低(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6e)废累。對p50和p65的激活作用有限邓梅。此外，BMS-345541(一種高度選擇性的IKK變構(gòu)位點(diǎn)抑制劑)治療三天后邑滨，體內(nèi)骨髓來源的單核細(xì)胞MDSCs中CCR2的表達(dá)減少(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6f)日缨。雖然我們不能排除小劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶對CCR2表達(dá)的直接影響(以及其他信號(hào)通路)，但我們的研究結(jié)果表明掖看，小劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶治療可能至少部分地通過非規(guī)范的NF-κB途徑調(diào)節(jié)骨髓來源的單核細(xì)胞MDSCs中CCR2的表達(dá)匣距。
眾所周知，CXCR2和CXCR1在將多形核MDSC從骨髓運(yùn)輸?shù)侥[瘤微環(huán)境中起重要作用哎壳。我們在LLC模型中發(fā)現(xiàn)毅待，在LLC模型中，小劑量的AET下調(diào)了骨髓和肺中多形核MDSCs中CXCR2的表達(dá)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6g)归榕。在遷移試驗(yàn)中尸红，經(jīng)CXCL1誘導(dǎo)后，低劑量AET處理的小鼠骨髓中多形核MDSC的遷移顯著減少(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6h)刹泄。因此外里，低劑量的AET可能通過分別下調(diào)CCR2和CXCR2的表達(dá)來抑制單核和多形核MDSCs從骨髓向轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的轉(zhuǎn)運(yùn)。
Skewing monocytic MDSC differentiation
對GSEA衍生數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析表明特石，與巨噬細(xì)胞或髓系分化和激活相關(guān)的基因集在低劑量AET處理的LLC小鼠肺的單核細(xì)胞MDSCs中上調(diào)(圖3a)盅蝗。此外，通路分析表明姆蘸，NFκ-B和PPAR?信號(hào)通路分別顯著下調(diào)和上調(diào)(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7a)墩莫。與單核-巨噬細(xì)胞分化過程中發(fā)生的這些途徑的差異調(diào)控一致，與單核細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子優(yōu)先增加逞敷，這些轉(zhuǎn)錄因子主要是與巨噬細(xì)胞相關(guān)的(EGR1狂秦、EGR2、MAFb推捐、MAF和PPARγ)故痊，而不是那些與樹突狀細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子(SPIB、RELB、STAT3和FOXP1)(圖3b)愕秫。相關(guān)因素也已通過定量PCR和Westernblot分析在體外和體內(nèi)得到驗(yàn)證(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖7b慨菱，c)。在體外表觀遺傳治療中戴甩，來自LLC腫瘤小鼠的脾臟單核細(xì)胞MDSCs的百分比和絕對數(shù)顯著降低符喝，而巨噬細(xì)胞的百分比和絕對數(shù)顯著增加(圖3c)-這意味著小劑量的AET可能促進(jìn)單核細(xì)胞MDSCs向巨噬細(xì)胞的分化。
使用免疫基因組計(jì)劃(ImmGen)標(biāo)準(zhǔn)的特征進(jìn)一步定義了肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的結(jié)果群體甜孤。我們的前200個(gè)上調(diào)基因來自低劑量AET治療的小鼠肺中的單核細(xì)胞MDSCs协饲，它們特異性地映射到肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞(圖3d)。此外缴川，流式細(xì)胞術(shù)顯示小劑量AET治療的小鼠肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞CD11b+CD11c+CD64HighMHC-II+CD24AET)增加茉稠。
通過過繼轉(zhuǎn)移5×106個(gè)CD45.1+的單核細(xì)胞MDSCs到CD45.2鼠證實(shí)了這一觀察結(jié)果而线。正如預(yù)期的那樣，轉(zhuǎn)移36小時(shí)后恋日，CD45.1+的單核細(xì)胞MDSCs在低劑量AET處理的CD45.2小鼠的肺中分化為更間質(zhì)的巨噬細(xì)胞樣表型(圖3e膀篮，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8c)。綜上所述岂膳，在肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中誓竿，低劑量的AET可能使單核細(xì)胞MDSCs向間質(zhì)巨噬細(xì)胞樣表型傾斜。MDSC到巨噬細(xì)胞程序的獲得與CCR2下調(diào)有關(guān)(這是單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞分化的已知結(jié)果30)谈截，因此也確立了我們的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)的功能含義筷屡。此外，我們發(fā)現(xiàn)簸喂，轉(zhuǎn)移野生型單核細(xì)胞MDSCs可以挽救CCR2基因敲除小鼠的轉(zhuǎn)移瘤毙死，并導(dǎo)致較短的總存活時(shí)間，而轉(zhuǎn)移野生型多形核MDSCs則不能娘赴。相比之下规哲，從接受低劑量AET治療的小鼠轉(zhuǎn)移野生型單核細(xì)胞MDSCs對CCR2基因敲除小鼠的肺轉(zhuǎn)移率和總體存活時(shí)間只帶來有限的變化(擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8d跟啤，e)诽表。這些發(fā)現(xiàn)暗示，低劑量的AET減少了腫瘤PMN中單核細(xì)胞MDSCs的聚集隅肥，這主要依賴于CCR2信號(hào)竿奏。
Low-dose AET increases overall survival
在我們的小鼠模型中，低劑量的AET減少了肺轉(zhuǎn)移,在所有三種小鼠模型中腥放，低劑量的AET延長了無病生存期和總生存期(圖4b泛啸，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9d)。與輔助化療相比秃症，在LLC模型中候址，小劑量AET可延長病死率和總體生存期
以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)吕粹，表觀遺傳療法導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞在NSCLC中富集，并逆轉(zhuǎn)了這些細(xì)胞的免疫耗竭情況岗仑。然而匹耕，當(dāng)我們在LLC模型中耗盡CD4和CD8T細(xì)胞(從第1天到第6天)時(shí)，我們觀察到荠雕，在低劑量AET期間稳其，無論是在無病生存率還是總體生存率方面都沒有差異-表明轉(zhuǎn)移的減少獨(dú)立于T細(xì)胞(圖4d，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9e)炸卑。最后既鞠，在我們的LLC和HNM007模型中，低劑量AET和CCR2拮抗劑的組合在無病和總存活率方面顯示了協(xié)同作用(圖4e盖文，擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9f嘱蛋，g)。
我們觀察到椅寺，肺轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位即使在切除后仍然存在浑槽。首先，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳治療作為一種輔助治療的潛在用途返帕，其重點(diǎn)放在對MDSCs的干擾上桐玻。其次，我們的研究結(jié)果表明荆萤，小劑量的AET與CCR2拮抗劑聯(lián)合使用可能是一種新的范式镊靴，可以防止MDSCs在轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位積聚，從而抑制轉(zhuǎn)移并延長生存期链韭。第三偏竟，我們提供了令人信服的證據(jù)，證明如果單核細(xì)胞MDSCs成功地遷移到肺轉(zhuǎn)移前利基敞峭，表觀遺傳修飾劑可以使群體偏向更間質(zhì)的巨噬細(xì)胞樣表型踊谋，對抗其在該微環(huán)境中的前轉(zhuǎn)移功能。早期癌癥(特別是這里研究的腫瘤類型)切除后復(fù)發(fā)是一個(gè)相當(dāng)大的臨床挑戰(zhàn)旋讹，缺乏有效的輔助治療殖蚕。小劑量AET是一種潛在有效的治療方法，可用于切除后無明顯原發(fā)腫瘤負(fù)擔(dān)的情況沉迹。我們的治療模式可能會(huì)增強(qiáng)早期癌癥切除(這仍然是最有效的治療方法)的療效睦疫，同時(shí)有力地抑制復(fù)發(fā)。我們計(jì)劃將這些臨床前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為早期癌癥的臨床試驗(yàn)鞭呕，使用低劑量的AET和CCR2拮抗劑來防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)蛤育。
好文分享結(jié)束，為什么這篇NATURE會(huì)這么簡單易懂。歡迎批評瓦糕、指正底洗。
MDSCs擴(kuò)增的機(jī)制
誘導(dǎo)MDSCs的因素包括環(huán)氧化酶-2（COX2），前列腺素類干細(xì)胞因子(SCF)咕娄，巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）枷恕，IL-6，粒單核細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）谭胚。MDSCs的信號(hào)通路主要由這些因素觸發(fā)徐块，兩面神激酶（JAK）蛋白家族成員和轉(zhuǎn)錄活化因子(STAT3)聚集，它們是細(xì)胞生存灾而、增殖胡控、分化、凋亡相關(guān)的信號(hào)分子旁趟。
MDSCs活化的機(jī)制
越來越清楚地認(rèn)識(shí)到MDSCs的抑制活性不僅需要促進(jìn)它們擴(kuò)增因素昼激，還需要誘導(dǎo)它們的活化。這些因子的表達(dá)主要由T細(xì)胞核腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的活化锡搜，它由不同的細(xì)菌或病毒產(chǎn)物或腫瘤細(xì)胞的死亡誘導(dǎo)橙困。這些因子包括IFNγ， Toll-受體(TLRs)的配體耕餐，IL-13凡傅， IL-4 和轉(zhuǎn)錄生長因子-β (TGFβ)，使MDSCs許多不同的信號(hào)通路活化肠缔，包括 STAT6， STAT1明未，核因子-κB (NF-κB)槽华。
MDSCs靶向治療
1、應(yīng)用吉西他濱選擇性消除MDSCs趟妥；
2猫态、利用全反式維甲酸（ATRA）、維生素A或1披摄，25-二羥維生素D3誘導(dǎo)MDSC的成熟亲雪；
3、應(yīng)用硝化阿司匹林行疏、COX2抑制劑匆光、磷酸二酯酶-5抑制劑等抑制Arg-1套像、i-NOS和ROS阻斷MDSC的功能酿联。
4、使用VEGF特異性的阻斷抗體抑制MDSCs的擴(kuò)增。
