大家好父款，今天要和大家分享的是2021年9月發(fā)表的一篇文章：“The spliceosome pathway activity correlates with reduced anti-tumor immunity and immunotherapy response, and unfavorable clinical outcomes in pan-cancer”溢谤。

在這項研究中，作者探索了剪接體通路(SP)活性與癌癥基因組圖譜(TCGA)中29種癌癥類型的臨床特征憨攒、抗腫瘤免疫特征世杀、腫瘤免疫相關基因組和分子特征以及對免疫療法和靶向療法的反應之間的關聯(lián)。結果發(fā)現(xiàn)SP活性是一種致癌因素肝集，其在癌癥和侵襲性癌癥亞型中過度活化瞻坝，與多種癌癥不良預后和抗腫瘤免疫抑制相關。同時杏瞻，SP活性與多種癌癥中的腫瘤突變負荷(TMB)和非整倍體呈正相關所刀，表明其與基因組不穩(wěn)定性有關。此外捞挥，在免疫檢查點抑制劑(ICI)治療的4個癌癥隊列中浮创，SP活性與免疫治療反應呈負相關，而SP活性升高與廣譜抗腫瘤靶向治療的藥物敏感性增加相關砌函≌杜總之溜族，SP活性是抗腫瘤免疫反應、預后以及對泛癌免疫治療和靶向藥物反應的陰性生物標志物垦沉。

發(fā)表雜志：ComputStruct Biotechnol J.

影響因子：7.271

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研究背景

免疫療法在治療多種惡性腫瘤方面取得了巨大成功芍躏，尤其是針對PD-1及其配體PD-L1的免疫檢查點抑制劑(ICIs)邪乍。然而，只有一部分癌癥患者對ICI有反應对竣。盡管臨床實踐指南中確定了一些對ICI有反應的對癌癥患者進行分層的生物標志物庇楞，例如高腫瘤突變負荷(TMB)、DNA錯配修復缺陷(dMMR)否纬、PD-L1表達和腫瘤免疫微環(huán)境(TIME)吕晌，但這些生物標志物用于泛癌免疫治療的有效性仍然存在爭議。因此临燃，發(fā)現(xiàn)用于癌癥免疫治療反應的新型有效生物標志物仍然是迫切需要的睛驳。剪接體是調節(jié)RNA剪接的核糖核蛋白復合物，由5種小核核糖核蛋白(snRNPs)和幾種剪接體相關蛋白(SAPs)組成膜廊。許多腫瘤相關基因受選擇性剪接的調節(jié)乏沸。剪接過程中精確度的喪失或變化、特定剪接模式的轉換可能是致癌的重要因素爪瓜。

流程圖

數(shù)據(jù)收集

①下載29種TCGA癌癥類型的轉錄組（RNA-Seq蹬跃、RSEM標準化）、體細胞突變铆铆、體細胞CNA炬转、蛋白質表達譜和臨床數(shù)據(jù)。

②癌癥藥物敏感性基因組學網站下載962種癌細胞系的轉錄組數(shù)據(jù)及其對265種化合物的藥物敏感性（IC50）數(shù)據(jù)算灸。

③從Depmap網站獲得662種癌細胞系的RNAi敏感性數(shù)據(jù)扼劈。

④從TCGA SpliceSeq網站獲得TCGA癌癥中的替代剪接事件。

⑤從CORUM protein Complexes的剪接體蛋白復合物菲驴，HGNC的主要剪接體蛋白和KEGG SP交集中獲得了75個關鍵的剪接體分子荐吵。

SP與癌癥預后之間的關聯(lián)

①分析SP評分與腫瘤進展表型（包括腫瘤分期、分級和轉移）之間的關聯(lián)。

③多變量Cox回歸分析SP評分與免疫評分先煎、干性評分贼涩、腫瘤純度、年齡薯蝎、分期遥倦、分級和轉移狀態(tài)之間的關系。

結果：

下圖A：Kaplan-Meier曲線顯示在不同癌癥中占锯，SP評分較高（>中值）的腫瘤比NS評分較低（<中值）的腫瘤生存狀態(tài)更差袒哥。

下圖B：在不同癌癥中，晚期（晚期消略、高級別或轉移性）腫瘤的SP評分顯著高于非晚期（早期堡称、低級別或原發(fā)性）腫瘤。

下圖C：SP評分與干性評分艺演、MKI67表達水平却紧、ITH評分、細胞周期和細胞凋亡途徑評分之間的關系胎撤。

SP與腫瘤免疫特征之間的關聯(lián)

①使用ESTIMATE算法根據(jù)基因表達譜計算每個腫瘤樣本的免疫評分晓殊、基質評分和腫瘤純度。

②分析SP與免疫評分伤提、基質評分巫俺、腫瘤純度之間的關聯(lián)。

結果：

下圖A：不同癌癥中SP評分和免疫評分之間呈顯著負相關關系飘弧。

下圖B：不同癌癥中SP評分與基質評分之間呈顯著負相關關系识藤。

下圖C：不同癌癥中SP評分與腫瘤純度之間呈顯著正相關關系。

SP與腫瘤基因組不穩(wěn)定性之間的關聯(lián)

①調查SP與基因組特征（TMB和非整倍體）之間的關聯(lián)次伶。

②使用2個預測因子（TMB和HRD評分）的邏輯回歸模型預測SP分數(shù)痴昧。

③使用3個預測因子（SP評分、HRD評分和TMB）的邏輯回歸模型預測免疫特征評分冠王。

結果：

下圖A：SP評分與腫瘤突變負荷(TMB)和同源重組缺陷(HRD)評分之間的相關性赶撰。

下圖B：用TMB和HRD評分預測SP評分（高>中位數(shù)，低<中位數(shù)）的邏輯回歸分析柱彻。

下圖C：用SP評分豪娜、TMB和HRD評分預測免疫特征評分的邏輯回歸分析。

SP評分與癌癥亞型之間的關聯(lián)

①比較不同癌癥類型及癌癥亞型之間的SP評分哟楷。

②分析231個突變腫瘤樣本大小超過20個的基因突變與GBM中SP評分之間的關系瘤载。

③比較29種癌癥類型中剪接體基因突變和剪接體基因野生型腫瘤的SP評分，比較16個剪接體基因中至少有1個突變的腫瘤與沒有突變的腫瘤之間的SP評分卖擅。

結果：

下圖A：在17種癌癥類型中鸣奔，腫瘤的SP評分顯著高于正常樣本墨技。

下圖B-G：EGFR突變型與EGFR野生型（B）、BRAF突變型與BRAF野生型（C）挎狸、KRAS突變型與KRAS野生型（D）扣汪、乳腺癌（E）、剪接體基因突變型與剪接體基因野生型（F）的SP評分锨匆、剪接體基因突變亞型與剪接體基因野生亞型（G）之間的差異崭别。

SP評分與癌癥分子特征之間的關聯(lián)

①分析SP評分與11種蛋白質（Cyclin_B1、PCNA恐锣、MSH6茅主、Chk2、MSH2侥蒙、S6暗膜、TFRC匀奏、RBM15鞭衩、FoxM1、ASNS和FASN）之間的關聯(lián)娃善。

②在不同癌癥類型中鑒定KEGG通路在高SP評分和低SP評分腫瘤中的富集情況论衍。

③分析SP評分與癌癥中7種主要DNA損傷修復途徑之間的關聯(lián)。

結果：

下圖A：在至少10種不同癌癥類型中聚磺，11種蛋白質在較高SP評分（>中值）中的表達水平顯著高于低SP評分（<中值）腫瘤中的表達水平坯台。

下圖B：KEGG通路在高SP評分和低SP評分腫瘤中高度富集。

下圖C：SP評分與29種癌癥類型中的7種DNA損傷修復途徑評分之間的關系瘫寝。

下圖D：在TP53突變的14種癌癥類型中蜒蕾，SP評分顯著高于TP53野生型腫瘤。

SP評分與癌癥免疫治療和靶向治療之間的關聯(lián)

①分析Snyder（黑色素瘤）焕阿、Nathanson（黑色素瘤）咪啡、Braun（腎細胞癌）和Snyder（尿路上皮癌）隊列中SP評分對ICI的反應水平。

②分析上述隊列中16個剪接因子基因表達與SP評分對ICI反應之間的關聯(lián)暮屡。

③從癌癥藥物敏感性基因組學（GDSC）中探索癌癥細胞系中SP評分和藥物敏感性(IC50)之間的關系撤摸。

結果：

下圖A：在免疫檢查點抑制劑(ICI)治療的4個隊列中，具有較低SP評分（<中位數(shù)）的腫瘤對ICI的反應率更高褒纲。

下圖B：在Snyder隊列中准夷，SP評分較低的腫瘤比SP評分較高的腫瘤顯示出更好的OS，而在未接受ICI治療的TCGA黑色素瘤隊列中莺掠，SP評分較高和SP評分較低的腫瘤顯示OS沒有顯著差異衫嵌。

下圖C：在接受ICI治療的3個隊列中，編碼剪接因子的基因表達水平較低（<中值）的腫瘤比表達水平較高（>中值）的腫瘤顯示出更高的反應率彻秆。

下圖D：兩種化合物（STF-62247和KIN001-260）IC50值與GBM楔绞、THCA和結直腸癌細胞系的SP評分呈顯著負相關论悴。

SP和癌細胞系中RNAi敏感性特征之間的關聯(lián)

①分析662個癌細胞系中19177個基因的RNAi敏感性值與SP評分之間的關聯(lián)。

結果：

下圖A：RNAi敏感性值與癌細胞系中的SP評分呈現(xiàn)出很強的正相關關系墓律。

下圖B：在癌細胞系中膀估，其RNAi敏感性值與SP評分具有強相關性的基因顯著參與了RNA調控和DNA損傷修復途徑。

下圖C：SP評分與癌細胞系中細胞周期呈顯著正相關關系耻讽。

剪接事件與癌癥中SP和免疫特征之間的關聯(lián)

①首先確定100個在不同癌癥類型中的PSI值與免疫評分相關性最強的剪接事件（PSI：剪接百分比察纯，定義將外顯子剪接到基因的所有轉錄本中的效率）。

②分析不同剪接事件與癌癥中SP評分和免疫特征的之間的關聯(lián)针肥。

結果：

下圖A：31個剪接事件的PSI值與至少10種癌癥類型的免疫評分呈正相關饼记。

下圖B：38個剪接事件的PSI值與至少10種癌癥類型的免疫評分呈負相關，并且在不同癌癥中慰枕，SP評分較高的腫瘤高于SP評分較低的腫瘤具则。

小結：

在這項研究中，作者首先探討了SP與29種TCGA癌癥類型的生存預后具帮、腫瘤進展表型和腫瘤亞型之間的關聯(lián)博肋。隨后，作者分析在這些癌癥類型中SP與抗腫瘤免疫特征蜂厅、腫瘤免疫相關基因組和分子特征之間的關聯(lián)匪凡。此外，作者還探索了SP與靶向治療和免疫治療反應之間的關聯(lián)掘猿。最后揭示了與癌癥中的SP和免疫特征顯著相關的剪接事件病游。結果表明SP在各種癌癥中過度活化，SP活性升高預示預后不良稠通、抗腫瘤免疫反應和免疫治療反應降低衬衬、對靶向治療的反應增加等。本研究證實SP活性是各種癌癥中不良預后改橘、抗腫瘤免疫和免疫治療反應的陰性生物標志物滋尉，剪接體靶向治療可能會促進免疫治療反應。