與2018發(fā)表在NC上面含潘，文章是：Recurrent WNT pathway alterations are frequent in relapsed small cell lung cancer 同樣是發(fā)NC擎椰，相比上次分享的韓國(guó)人的乳腺癌隊(duì)列眠屎，還有之前的臺(tái)灣人隊(duì)列來(lái)說(shuō)冰蘑，本研究成本要低很多掖桦。
- 第26周-韓國(guó)人的乳腺癌隊(duì)列 涉及到187個(gè)病人的WES和RNA-seq數(shù)據(jù)
- 臺(tái)灣OSCC癌癥多組學(xué)
癌癥背景知識(shí)
我們知道冕香，組織病理上通常將肺癌分為
- 非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer儒喊，NSCLC）
- 小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer镣奋，SCLC）
其中SCLC約占全部肺癌的15%~20%，SCLC的發(fā)病與吸煙密切相關(guān)怀愧，生物學(xué)特征為分化程度低侨颈、惡性程度高、倍增時(shí)間快掸驱、侵襲性強(qiáng)肛搬、預(yù)后差，中位生存期才7個(gè)月左右毕贼。
SCLC病例通常在診斷時(shí)就是中晚期，所以使用積極的治療策略顯得尤其重要蛤奢。約60%SCLC患者就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鬼癣，早期可手術(shù)患者比例不足5%。對(duì)于大部分SCLC患者而言啤贩，目前主要治療手段是化療聯(lián)合放療或者純化療待秃。盡管初始治療時(shí)對(duì)放、化療敏感痹屹，但SCLC患者容易早期出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移章郁。SCLC的診治進(jìn)展緩慢，鮮有突破，20多年來(lái)面臨“藥荒”的尷尬局面暖庄。
NGS多組學(xué)測(cè)序
研究團(tuán)隊(duì)收集了 30例已經(jīng)被病理專家證明是復(fù)發(fā)的SCLC約患者做WES聊替，然后其中12個(gè)病人還保留著 chemotherapy-naive tumor 也進(jìn)行了WES測(cè)序。
還有就是培廓，這30個(gè)病人其中有18個(gè)也進(jìn)行了RNA-seq的測(cè)序惹悄。其中18個(gè)病人里面有
數(shù)據(jù)都上傳了，但是需要注冊(cè)申請(qǐng)才能下載：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/?term=PRJNA306801
作者所有的結(jié)論肩钠，就是針對(duì)這些測(cè)序數(shù)據(jù)的分析來(lái)的泣港。
尷尬的是兩個(gè)數(shù)據(jù)集的突變頻譜沒(méi)有顯著差異
很明顯，作者對(duì)病人測(cè)了復(fù)發(fā)后的腫瘤外顯子數(shù)據(jù)价匠，而且還有12個(gè)人的復(fù)發(fā)前的腫瘤外顯子數(shù)據(jù)就是想比較当纱，找出差異，找出決定復(fù)發(fā)與否的因素踩窖，或者復(fù)發(fā)獲得性突變坡氯，但是無(wú)論是從SNV還是CNV角度都看不到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。
首先看COSMIC的mutation signatures 圖如下：
可以看到占比最多的是吸煙相關(guān)的signatures4毙石，符合預(yù)期廉沮，同一個(gè)病人的復(fù)發(fā)與原位癌的signatures占比非常相似。
而且突變?nèi)皥D如下：
由全景圖可以看到突變最顯著的是TP53和RB1基因徐矩，當(dāng)然作者也使用了MuSiC來(lái)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析significantly mutated gene (SMG) 滞时。
值得注意的是此研究的全景圖里面有 Loss of heterozygosity (LoH) 事件。
因?yàn)榇搜芯康年?duì)列納入的病人數(shù)量太少滤灯，而且SCLC的TMB非常高坪稽，所以很難找到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的復(fù)發(fā)獲得性突變，所以作者根據(jù)知識(shí)背景來(lái)有目的挑選部分基因查看鳞骤。
也就是說(shuō)作者只關(guān)心7個(gè)基因窒百，是CHD8, APC, DDX3X, MBD1, RHOA, RUNX1, and SMARCA4， 然后發(fā)現(xiàn)其中
- CHD8 (N?=?6 of 30 patients)
- APC (N?=?4)
- MBD1 (N?=?3)
- DDX3X (N?=?2)
是復(fù)發(fā)樣本顯著特異性的豫尽，從而定位到了WNT通路篙梢，這樣就可以僅僅是查看WNT通路的基因的突變情況，如下：
[圖片上傳失敗...(image-4f15c9-1544660444205)]
轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)看復(fù)發(fā)與否的差異
因?yàn)镾CLC的原位癌和復(fù)發(fā)癌癥部位的genomic特性過(guò)于相似美旧，作者只好求助于轉(zhuǎn)錄組測(cè)序渤滞，希望找到不一樣的地方，找到SCLC病人獲得化療抵抗的原因榴嗅。
這個(gè)時(shí)候需要看文獻(xiàn)得到SCLC的背景知識(shí)妄呕，ASCL1基因和NEUROD1基因的重要性。
因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌(SCLC)被普遍視為肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤嗽测，大多數(shù)SCLC腫瘤可以根據(jù)POU2F3绪励、ASCL1或NEUROD1的表達(dá)情況分成3類。
公共數(shù)據(jù)驗(yàn)證ASCL1調(diào)控基因集
基因集來(lái)自于 文章：ASCL1 and NEUROD1 reveal heterogeneity in pulmonary neuroendocrine tumors and regulate distinct genetic programshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452466. Cell Rep. 16, 1259–1272 (2016). 定義的ASCL1-driven gene expression
該文章的數(shù)據(jù)集，包括 80 treatment-naive and 18 relapsed SCLC samples 疏魏， 就可以驗(yàn)證看差異停做，如下圖：
實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證化療抵抗是否是WNT通路異常
作者已經(jīng)在WES數(shù)據(jù)分析到了WNT通路的基因異常與化療抵抗相關(guān)，而且轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)表明 non-neuroendocrine differentiation 這個(gè)過(guò)程與化療抵抗相關(guān)蠢护，而WNT通路在細(xì)胞分化過(guò)程作用很大雅宾，所以作者合理假設(shè)WNT通路是化療抵抗的主要原因。
最后當(dāng)然是要各種實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證啦：
We then performed in vitro analyses to test the hypothesis that WNT activation drives chemotherapy resistance in SCLC by using APC knockdown as a model for WNT activation.
不感興趣葵硕，就先略過(guò)吧眉抬。
這也就是此研究的創(chuàng)新性，發(fā)現(xiàn)了WNT通路異常與SCLC的化療抵抗的相關(guān)性懈凹。
題外話
DLL3蛋白是SCLC的一個(gè)譜系特異性致癌驅(qū)動(dòng)因子（ASCL1）的下游轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)蜀变，超過(guò)80%的小細(xì)胞肺癌可表達(dá)DLL3蛋白，該蛋白參與影響Notch調(diào)節(jié)信號(hào)通路介评，它定位于細(xì)胞內(nèi)膜库北，促發(fā)癌癥不受限制地生長(zhǎng)。DLL3在SCLC的細(xì)胞表面表達(dá)们陆，而正常組織不表達(dá)寒瓦，因此是用抗體藥物偶聯(lián)物進(jìn)行癌細(xì)胞特異性治療的候選靶標(biāo)。
所以日本九州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了日本SCLC患者中檢測(cè)DLL3的表達(dá)研究坪仇，分析了日本小細(xì)胞肺癌患者中DLL3表達(dá)的流行情況以及它與患者特征的關(guān)系杂腰。雖然DLL3在小細(xì)胞肺癌中的功能仍有待確定，但SCLC患者中DLL3表達(dá)的高發(fā)現(xiàn)表明其可能在疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用椅文，尚需要進(jìn)一步研究喂很。
（文章轉(zhuǎn)自jimmy的2018年閱讀文獻(xiàn)筆記）
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