Science | 免疫系統(tǒng)篩選是抑癌基因失活的主要驅(qū)動因素
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?今天
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根據(jù)波士頓Brigham and Women’s Hospital研究人員的最新發(fā)現(xiàn)，腫瘤使用意想不到的伎倆來逃避免疫系統(tǒng)晶伦。研究小組發(fā)現(xiàn)秦陋，數(shù)百個與癌癥相關(guān)的基因在導(dǎo)致疾病方面發(fā)揮了出乎意料的作用玻淑。長期以來，人們都知道腫瘤抑制基因?(TSG)?可以阻止細(xì)胞生長末贾，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散。科學(xué)家們相信皮服，這些基因的突變會讓腫瘤肆無忌憚地發(fā)展。這項新的研究表明参咙，超過100種突變的TSG可以阻止免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和破壞小鼠體內(nèi)的惡性細(xì)胞龄广。
這項研究發(fā)表在《Science》雜志上的一篇題為“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”的文章中。
“這些結(jié)果揭示了腫瘤抑制基因與免疫系統(tǒng)之間令人著迷且出乎意料的關(guān)系蕴侧≡裢”約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)教授、癌癥遺傳學(xué)家净宵、醫(yī)學(xué)博士Bert Vogelstein說敲才。他沒有參與這項研究。
在腫瘤發(fā)生過程中择葡，腫瘤必須進(jìn)化以逃避免疫系統(tǒng)紧武。通常，它們通過破壞與抗原處理和呈遞相關(guān)的基因或上調(diào)抑制性免疫檢查點基因來實現(xiàn)這一點敏储。
傳統(tǒng)觀點認(rèn)為阻星，對于絕大多數(shù)TSG而言，突變會導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長和分裂已添。但這種解釋存在一些漏洞妥箕。例如，當(dāng)將這些基因中的許多基因的突變版本放入培養(yǎng)皿中的細(xì)胞中時更舞，實際上并不會導(dǎo)致大量生長畦幢。科學(xué)家們也無法解釋為什么免疫系統(tǒng)通常非常擅長攻擊異常細(xì)胞疏哗，卻不能將新的腫瘤消滅在萌芽狀態(tài)呛讲。
從7500個基因的列表開始禾怠，研究小組在同基因小鼠腫瘤模型中進(jìn)行了體內(nèi)CRISPR篩選，以檢查有無適應(yīng)性免疫選擇壓力下的腫瘤發(fā)生要求贝搁。他們寫道吗氏，在每種被測試的腫瘤類型中，“我們發(fā)現(xiàn)雷逆，與免疫功能低下的小鼠相比弦讽，在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)存在的情況下，腫瘤抑制基因的丟失明顯增加膀哲⊥”
近三分之一的TSG表現(xiàn)出優(yōu)先富集，通常以癌癥和組織特異性的方式某宪。哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)教授仿村、Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所研究員Stephen Elledge博士說，這表明這些基因——約占所有TSG測試的30%——通過使腫瘤逃避免疫系統(tǒng)而起作用兴喂。
這種方法揭示了腫瘤可以通過突變來逃避身體防御的許多不同基因蔼囊。為了探索由突變引發(fā)的可能機制，研究人員將注意力集中在一個名為GNA13的基因上衣迷。研究小組發(fā)現(xiàn)畏鼓，突變基因可以保護(hù)癌細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的侵襲，為腫瘤的生長創(chuàng)造一個安全的空間壶谒。
Elledge說：“令人震驚的是云矫，這些基因都是為了繞過免疫系統(tǒng)，而不是簡單地說‘成長汗菜，成長让禀，成長！’”
腫瘤可以逃避人體防御的想法并不新鮮陨界。在過去幾十年癌癥治療的一項重大進(jìn)展中堆缘，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些腫瘤會產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會關(guān)閉已知攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞普碎，從而導(dǎo)致檢查點抑制劑的開發(fā)。第一個檢查點抑制劑于2011年獲得批準(zhǔn)录平。然而麻车，這些藥物僅對少數(shù)患者和癌癥類型有效。Elledge的工作可能有助于解釋為什么腫瘤具有比以往任何人想象的都要多得多的基因技巧來對抗免疫系統(tǒng)斗这。
此外动猬，作者指出，這些結(jié)果表明表箭，“在癌癥中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)性突變的克隆選擇在很大程度上是由腫瘤避免適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的需求驅(qū)動的赁咙。”
Elledge?說，他們的研究描繪了癌細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間快速而激烈的進(jìn)化軍備競賽的清醒畫面彼水，腫瘤有數(shù)百種可能的方法來挫敗身體的攻擊崔拥。但他懷疑這些突變基因中有許多是通過類似的策略起作用的，他的團(tuán)隊現(xiàn)在可以詳細(xì)研究這一可能性凤覆。如果事實證明是這樣的話链瓦，那么阻止一種規(guī)避技術(shù)的干預(yù)可能也會阻礙其他技術(shù)。
總的來說盯桦，Elledge希望他的發(fā)現(xiàn)能夠發(fā)現(xiàn)并阻止腫瘤的新的和不同的技巧慈俯，從而為癌癥治療打開新的大門∮德停“現(xiàn)在人們可以研究很多基因贴膘。”他說略号。
