文章：Long Noncoding RNAs: Advances in Lipid Metabolism

Abstract

lncRNA在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)羽峰，凋亡，神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展和癌癥轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用菠红。lncRNA協(xié)調(diào)脂肪形成；脂肪酸，膽固醇痹仙，以及高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）的形成期升。靶向在脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中起重要作用的幾種轉(zhuǎn)錄因子：LXR惊奇、SREBPs、PPARg

Introduction

在高脂血癥患者中播赁，與脂質(zhì)代謝有關(guān)的許多信號(hào)傳導(dǎo)通路失調(diào)颂郎，導(dǎo)致循環(huán)脂質(zhì)水平改變。而lncRNA靶向這些途徑的關(guān)鍵成分容为。

長(zhǎng)非編碼RNA的生物學(xué)特征

鑒定lncRNA技術(shù)：核糖體足跡測(cè)定乓序，來(lái)確定lncRNA是否被翻譯。

lncRNA在物種間幾乎沒有序列保守性坎背。而lncRNA的保守二級(jí)結(jié)構(gòu)模型表明替劈，不同的lncRNA可能具有相似的功能

根據(jù)其相對(duì)于鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的基因組位置，lncRNA可以分為內(nèi)含子得滤，基因間陨献，雙向，有義懂更，反義眨业，增強(qiáng)子和環(huán)狀lncRNA。

環(huán)狀RNA是存在環(huán)狀結(jié)構(gòu)沮协，其中3‘末端與5’末端共價(jià)結(jié)合荠雕。其可充當(dāng)細(xì)胞質(zhì)microRNA海綿和核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的功能柔吼，參與基因表達(dá)的調(diào)控拍屑。

核lncRNA昧甘，例如Xist ，可以通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

胞質(zhì)lncRNAs通過(guò)RNA-RNA相互作用調(diào)節(jié)靶mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率就斤。

膽固醇和脂肪酸的代謝

脂質(zhì)包括甘油三酸酯（TG）悍募，膽固醇，脂肪酸和磷脂洋机。

乙酰輔酶A（AcCoA）是脂肪酸和膽固醇合成的重要前體分子坠宴。LXR 和SREBP是這些過(guò)程中最重要的調(diào)節(jié)因素。

SREBPs是涉及脂質(zhì)代謝的多個(gè)基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子绷旗。SREBP-1a和SREBP-1c主要促進(jìn)脂肪酸的合成喜鼓。SREBP2通過(guò)甲羥戊酸途徑從頭進(jìn)行生物合成以及通過(guò)低密度脂蛋白受體（LDL-Rs）吸收膽固醇。

LXRs是脂質(zhì)激活的轉(zhuǎn)錄因子衔肢。LXRs可以通過(guò)限制膽固醇的生物合成庄岖，抑制膽固醇的攝取和增強(qiáng)膽固醇的外排來(lái)降低細(xì)胞固醇水平。

膽固醇和甘油三酸酯是脂質(zhì)的兩個(gè)主要成分角骤，它們通過(guò)多種脂蛋白在血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)隅忿。當(dāng)脂質(zhì)在血液中積聚時(shí)，活化的巨噬細(xì)胞主要通過(guò)CD36和清除劑受體攝取這些修飾的脂蛋白邦尊，并逐漸轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞背桐。泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期事件。

脂質(zhì)代謝中長(zhǎng)非編碼RNA的參與

單個(gè)lncRNA通常靶向多個(gè)mRNA蝉揍，這些mRNA通常與相同的代謝途徑相關(guān)链峭。另外，每個(gè)mRNA通常被多個(gè)lncRNA靶向的又沾，因此可以實(shí)現(xiàn)靶向mRNA的協(xié)同表達(dá)弊仪。

LXR，F(xiàn)XR和SREBP捍掺，以及清除劑受體CD36撼短。這些調(diào)節(jié)分子以及各種lncRNA參與脂質(zhì)代謝的編排再膳。

長(zhǎng)非編碼RNA和膽固醇代謝

長(zhǎng)非編碼RNA和膽固醇合成

HMGCR是體內(nèi)催化膽固醇從頭合成的關(guān)鍵酶挺勿，該酶的上調(diào)會(huì)增加膽固醇含量。EGCG（天然化合物）顯著降低了HMGCR的表達(dá)并增加了lncRNA AT102202的表達(dá)喂柒。沉默AT102202導(dǎo)致HMGCR表達(dá)明顯增加不瓶。由于AT102202存在于HMGCR基因位點(diǎn)中，因此合理地暗示AT102202對(duì)HMGCR基因表達(dá)具有順式作用灾杰。更好地了解天然化合物對(duì)參與膽固醇代謝的lncRNA的影響

lncRNA LeXis激活了LXR的活性（降低膽固醇水平）蚊丐。LeXis在小鼠肝臟中的激活使HMGCR和SREBF2在內(nèi)的膽固醇生物合成的表達(dá)降低，并降低肝臟和血漿中的膽固醇水平艳吠。機(jī)制：與膽固醇生物合成有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子RALY與相關(guān)的基因啟動(dòng)子相互作用麦备，而LeXis降低了啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性。

長(zhǎng)非編碼RNA和膽固醇外流

RCT（膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)）是從血管巨噬細(xì)胞去除和運(yùn)輸多余脂質(zhì)和膽固醇的代謝途徑，巨噬細(xì)胞過(guò)多的脂質(zhì)凛篙、膽固醇會(huì)造成斑塊形成黍匾。

ABCA1（ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1)將多余的細(xì)胞膽固醇從細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至其相應(yīng)的載脂蛋白，ABCA1被多種lncRNA有效地靶向呛梆。

lnRNA DYNLRB2-2 增強(qiáng)泡沫細(xì)胞中ABCA1介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇外流

lncRNA RP5-833A20.1 通過(guò)增加miR-382水平抑制NFIA（不符合大多l(xiāng)ncRNA-miRNA作用機(jī)制）锐涯。可以假設(shè)lncRNA RP5-833A20.1可能不直接調(diào)節(jié)miR-382填物，并且它們都參與脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)纹腌。lncRNA RP5-833A20.1可以降低ABCA1表達(dá)和膽固醇外排。

高水平的膽固醇還誘導(dǎo)肝細(xì)胞中lnc-HC表達(dá)滞磺，lnc-HC對(duì)LXR活性具有拮抗作用升薯，lnc-HC與hnRNPA2B1形成復(fù)合物，并抑制膽固醇7α-羥化酶（Cyp7a1）和ABCA1雁刷。

lnc-HC抵消了LXR的影響覆劈，而LXR在高膽固醇條件下增加了Cyp7a1和ABCA1的表達(dá)。 Lnc-HC和LXR拮抗作用的合理解釋是沛励，它使細(xì)胞能夠以最佳方式調(diào)節(jié)膽固醇代謝责语。

長(zhǎng)非編碼RNA和膽固醇攝取

LDL顆粒（攜帶膽固醇）通常通過(guò)低密度脂蛋白受體（LDL-Rs）從血液中清除。高脂血癥患者的LDL-R被下調(diào)目派，LncRNA RP1-13D10.2可以提高LDLR的轉(zhuǎn)錄水平坤候，該基因編碼的功能受體能夠吸收Huh7和HepG2中的血漿LDLC（低密度脂蛋白膽固醇）

VLDLR-AS1可能與miR-600相互作用，通過(guò)Wnt / b-catenin途徑調(diào)節(jié)UCH-L1表達(dá)企蹭。

E330013P06可以增加巨噬細(xì)胞中CD36受體的表達(dá)白筹，從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。 RNA敲除得出了相反的結(jié)論谅摄。

NEAT1可誘導(dǎo)斑塊的形成對(duì)oxLDL介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)的影響徒河。是通過(guò)降低CD36的表達(dá)來(lái)抑制脂質(zhì)的吸收。

長(zhǎng)非編碼RNA和膽汁酸排泄

膽汁酸可以清除過(guò)多的膽固醇送漠，F(xiàn)XR是主要的膽汁酸傳感器顽照，調(diào)節(jié)與膽汁酸合成有關(guān)的基因：Cyp8b1和CYP7A1。

lncRNA lncLSTR可通過(guò)上調(diào)Cyp8b1調(diào)節(jié)TG（甘油三酯）清除闽寡。lncLSTR可以直接結(jié)合TDP43并增加Cyp8b1的表達(dá)代兵，調(diào)節(jié)肝代謝和膽汁酸合成，以維持血漿脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)爷狈。

H19的敲除降低S1PR2（參與細(xì)胞增殖植影、存活和轉(zhuǎn)錄激活）的表達(dá)，H19過(guò)表達(dá)阻礙ZEB1的抑制作用涎永，促進(jìn)肝纖維化思币。

MEG3促進(jìn)PTBP1與Shp mRNA結(jié)合鹿响，從而導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷

長(zhǎng)非編碼RNA和脂肪酸代謝

HULC為最早鑒定出的肝特異性lncRNA，在肝癌中高表達(dá)谷饿。HULC在miR-9啟動(dòng)子處誘導(dǎo)CpG位點(diǎn)的甲基化抢野，從而消除了miR-9介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子PPARA的失活。增加PPARA各墨，ACSL1的表達(dá)指孤，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)甘油三酸酯和膽固醇的積累。

MALAT1通過(guò)抑制SCD1贬堵，F(xiàn)AS恃轩，ACC1和ACLY增加核SREBP-1c蛋白和肝脂質(zhì)蓄積。

lncHR1抑制SREBP-1c和FAS的肝激活黎做，減少TG合成和脂滴lipid droplet（LD）形成叉跛。

Gm16551抑制SREBP1c活性，增加血漿甘油三酯（triglyceride）水平蒸殿。

SPRY4-IT1敲低促進(jìn)了Lipin 2（脂質(zhì)磷酸酶脂蛋白2的積累筷厘，該酶將磷脂酸酯轉(zhuǎn)化為二酰基甘油宏所，導(dǎo)致脂肪跛盅蓿基鏈和三酰基甘油（TAG）增多）的積累爬骤。SPRY4-IT1通過(guò)與LPIN2結(jié)合來(lái)防止細(xì)胞凋亡充石。

長(zhǎng)非編碼RNA和脂蛋白形成

大多數(shù)lncRNA是NAT（天然反義轉(zhuǎn)錄物，反義鏈：轉(zhuǎn)錄模版）霞玄，可以與它們相應(yīng)的有義mRNA（有義鏈骤铃，無(wú)轉(zhuǎn)錄功能的編碼鏈）部分或完全結(jié)合，從而調(diào)節(jié)基因在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)坷剧。

APOA1-AS為ApoA1基因座中的反義轉(zhuǎn)錄物惰爬。APOA-I對(duì)于將多余的膽固醇從周圍組織運(yùn)輸?shù)礁闻K進(jìn)行HDL分解代謝（HDL高密度脂蛋白，運(yùn)輸脂質(zhì)惫企，減少脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞的積累）至關(guān)重要撕瞧。APOA1-AS過(guò)表達(dá)可抑制APOA1的表達(dá)和HDL的形成。

APOA4-AS可通過(guò)與穩(wěn)定mRNA的HuR蛋白相互作用來(lái)穩(wěn)定APOA4有義mRNA（APOA4是HDL和富含甘油三酸酯的脂蛋白顆粒的主要成分）的表達(dá)雅任，敲除HuR會(huì)顯著下調(diào)APOA4和APOA4-AS的表達(dá)风范，導(dǎo)致ob / ob小鼠血清總膽固醇（TC）和甘油三酸酯（TG）濃度下降咨跌。

長(zhǎng)非編碼RNA和磷脂

LOC100506036可以調(diào)節(jié)SMPD1（SMPD1可調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化沪么、細(xì)胞毒性顆粒的釋放和IL-2分泌）的表達(dá)，并可能驅(qū)動(dòng)RA（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）的炎癥過(guò)程锌半。

HULC通過(guò)miR-107 / E2F1 / SPHK1途徑（SphK / S1P的作用包括預(yù)防細(xì)胞凋亡禽车，保護(hù)線粒體系統(tǒng)寇漫，維持血管形成和減輕炎癥）刺激腫瘤血管生成。

Khps1（SPHK1的反義RNA）促進(jìn)SPHK1表達(dá)殉摔，抑制E2F1誘導(dǎo)的凋亡州胳。

SNHG14通過(guò)調(diào)節(jié)miR-145-5p / PLA2G4A軸來(lái)增強(qiáng)MC激活（激活的MC在缺血性中風(fēng)后會(huì)釋放多種促炎性細(xì)胞因子，從而加劇神經(jīng)元損傷 ）逸月。

LINK-A直接與PIP3和AKT（PI3K產(chǎn)生的PIP3被認(rèn)為是多個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的第二信使栓撞，）的PH域結(jié)合，促進(jìn)AKT-PIP3相互作用碗硬，通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路抑制凋亡瓤湘，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

長(zhǎng)非編碼RNA與脂肪形成

脂肪組織由三種類型的脂肪細(xì)胞組成：白色(WA)恩尾、棕色(BA)弛说、米色（beige A）。

人和雞的脂肪為白色脂肪（人和雞將金黃色的類胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為脂溶性維生素A能力比較弱翰意，也不能較快分解代謝掉那些無(wú)法轉(zhuǎn)換成維生素A的類胡蘿卜素木人，就會(huì)有比較多的金黃色類胡蘿卜素儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中，使得本來(lái)應(yīng)該是白色的脂肪組織呈現(xiàn)黃色冀偶。）

白色脂肪組織（WAT）將甘油三酯（TG）儲(chǔ)存在脂滴（LD）中醒第。

SRA通過(guò)促進(jìn)c / EBPa和PPARg以及AdipoQ（脂聯(lián)素）和FABP4的表達(dá)增加，促進(jìn)間充質(zhì)前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化进鸠。

PU.1 AS lncRNA通過(guò)與PU.1 mRNA（PU.1抑制分化）形成RNA雙鏈淘讥，抑制PU.1 mRNA的翻譯。1??敲減PU.1 AS lncRNA時(shí)堤如，C / EBPa和PPARg的基因表達(dá)降低蒲列。2??當(dāng)PU.1 shRNA處理時(shí)，F(xiàn)AS和PPARg的表達(dá)明顯上調(diào)搀罢。

NEAT1與miR-140相互作用促進(jìn)脂肪生成蝗岖。

lncRNA ADINR從C/EBPa基因上游約450 bp轉(zhuǎn)錄，在脂肪形成分化過(guò)程中轉(zhuǎn)錄激活C/EBPa促進(jìn)脂肪生成榔至。

HOTAIR通過(guò)增加AdipoQ（脂聯(lián)素）和FABP4以及PPARg和LPL促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化抵赢。對(duì)腹前脂肪細(xì)胞的增殖速率沒有影響，HOTAIR可能是通過(guò)lncRNA-蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)白色脂肪形成唧取。

lnc-U90926可能通過(guò)抑制PPARg的轉(zhuǎn)錄活性抑制細(xì)胞分化铅鲤。

棕色脂肪組織（BAT）和米色脂肪燃燒產(chǎn)生熱量

lnc-BATE1的棕色前脂肪細(xì)胞特異性敲低可減少脂肪形成標(biāo)記（AdipoQ，PPARg和C / EBPa）和常見的棕色脂肪標(biāo)記（例如PGC1a枫弟，PRDM16和UCP1）的表達(dá)邢享，而對(duì)脂質(zhì)蓄積的影響很小。

Blnc1敲低可防止棕色脂肪形成淡诗，而Blnc1的過(guò)表達(dá)促進(jìn)分化的棕色脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的積累骇塘。Blnc1能夠結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子EBF2來(lái)誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因程序伊履，從而促進(jìn)棕色脂肪形成。

當(dāng)前的挑戰(zhàn)和未來(lái)展望

大多數(shù)lncRNAs顯示不同的物種特異性表達(dá)模式款违，相對(duì)較差的序列保守性阻礙了lncRNA功能的解釋唐瀑。很難預(yù)測(cè)可能影響lncRNA功能的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)。RNA的主要功能可能由三級(jí)結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)插爹。

CRISPR / Cas9基因靶向工具可用于抑制lncRNA的表達(dá)哄辣。