影響因子：15.266
研究背景：
免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)開創(chuàng)了癌癥治療的新時(shí)代，然而肢执，只有相對(duì)較小比例的患者對(duì)其有反應(yīng)枉阵，凸顯生物標(biāo)志物研究對(duì)優(yōu)化患者選擇和組合策略以解決免疫抵抗的必要性。與傳統(tǒng)測(cè)序數(shù)據(jù)相比预茄，單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-Seq)的發(fā)展使我們能夠在單細(xì)胞分辨率下解剖基因表達(dá)兴溜，并識(shí)別具有更好的的新生物標(biāo)記物。 越來越多的證據(jù)顯示耻陕，干細(xì)胞性與癌癥免疫逃避和耐藥性之間存在顯著的聯(lián)系拙徽，但缺乏直接證實(shí)干細(xì)胞性與ICI結(jié)果之間負(fù)相關(guān)的臨床證據(jù)。本研究將為這一結(jié)果提供新的理論依據(jù)诗宣。
研究結(jié)果：
一膘怕、癌細(xì)胞干性與ICI耐藥性相關(guān)
1、首先在scRNAseq數(shù)據(jù)選取了24例患者召庞，其中包括11例無應(yīng)答者(NR)和13例未接受治療的患者(TN)岛心，在二者之間進(jìn)行干性比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高干性癌細(xì)胞顯著富集于NR亞組中篮灼，并且忘古，NR亞組的腫瘤干性水平顯著增高（圖1A-B），這表明癌癥的干性與ICI預(yù)后呈負(fù)相關(guān)诅诱。
2髓堪、在不同癌癥類型的ICI隊(duì)列中，NR和R亞組之間的干水平差距更明顯（圖1C-D）娘荡。
二干旁、干性標(biāo)簽的開發(fā)及描述
由于癌癥的干細(xì)胞性與ICI耐藥性顯著相關(guān)，利用34個(gè)scRNA-Seq數(shù)據(jù)集來開發(fā)此干性標(biāo)簽（圖2A）炮沐。對(duì)干性標(biāo)簽的生物學(xué)通路進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)主要富集于缺氧争群、糖酵解、泛素化等過程（圖2B）大年。
三换薄、在泛癌隊(duì)列中分析干性標(biāo)簽與免疫抑制之間的潛在聯(lián)系
1、對(duì)干性標(biāo)簽和75個(gè)免疫相關(guān)基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)鲜戒，在30種不同癌癥類型中专控，二者普遍呈負(fù)相關(guān)（圖3A）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)高干性癌細(xì)胞降低了細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞遏餐，印證了干性標(biāo)記與抗腫瘤免疫呈負(fù)相關(guān)這一結(jié)論（圖3B）伦腐。
2、對(duì)干性標(biāo)簽的表達(dá)標(biāo)志進(jìn)行通路富集分析發(fā)現(xiàn)失都，代謝途徑柏蘑、DNA修復(fù)和MYC信號(hào)通路在具有高干性的腫瘤中富集（圖3C）幸冻。
3、探究干性標(biāo)簽和ITH（介導(dǎo)免疫抑制的干細(xì)胞相關(guān)特征）之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)咳焚，干性標(biāo)簽與ITH呈顯著正相關(guān)洽损，在TMB中也得到了類似的結(jié)果（圖3D-E)。
四革半、干性標(biāo)簽的免疫治療結(jié)果預(yù)測(cè)
1碑定、患者信息處理及分類（圖4A）；干性標(biāo)簽?zāi)Ｐ偷慕⒓皽y(cè)試（圖4B-C）又官。
2延刘、將接受ICI治療的患者分為高、低危組六敬，Kaplan-Meier曲線表明低風(fēng)險(xiǎn)組總生存期顯著較長(zhǎng)（圖4D）碘赖。
3、將本文所發(fā)現(xiàn)的干性標(biāo)簽與已知的預(yù)測(cè)基因相比較發(fā)現(xiàn)外构，我們發(fā)現(xiàn)的干性標(biāo)簽在測(cè)試中表現(xiàn)出更好的預(yù)測(cè)性能普泡，并且在多種癌癥類型中都取得了非常好的表現(xiàn)（圖5A-B），提示其作為泛癌ICI反應(yīng)預(yù)測(cè)模型的潛力审编。
五撼班、干性標(biāo)簽中潛在治療靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)
使用7個(gè)CRISPR隊(duì)列中敲除基因的免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)將基因進(jìn)行重新排序，排名最高為免疫抗性基因（圖6A）割笙。其中权烧，干性標(biāo)簽基因排名比例最高（圖6B）眯亦。這些干性標(biāo)簽相關(guān)基因的免疫耐藥特征被多個(gè)獨(dú)立的CRISPR數(shù)據(jù)集驗(yàn)證(圖6C)伤溉，提示這可能是與ICB協(xié)同的潛在治療靶點(diǎn)。
研究總結(jié)：
盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)被認(rèn)為是癌癥治療的一項(xiàng)突破妻率，但只有一小部分患者從中受益乱顾。腫瘤干性可能是ICI耐藥的潛在原因。本研究收集并分析來自接受ICI治療的患者scRNA-Seq數(shù)據(jù)集宫静，以闡明癌癥干性和ICI反應(yīng)之間的關(guān)系走净。利用大規(guī)模的泛癌數(shù)據(jù)，開發(fā)并驗(yàn)證了一種新的干性標(biāo)簽(Stem.Sig)孤里。研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞干性與ICI耐藥顯著相關(guān)伏伯，提示干性基因可對(duì)ICI響應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。這個(gè)Stem Sig可以作為病人選擇免疫治療的工具捌袜。與此同時(shí)说搅，該研究可能為通過靶向與干性相關(guān)的基因來克服免疫抗性提供依據(jù)。
