影響因子：15.266
研究背景：
免疫檢查點抑制劑(ICI)開創(chuàng)了癌癥治療的新時代，然而矩肩，只有相對較小比例的患者對其有反應(yīng)，凸顯生物標志物研究對優(yōu)化患者選擇和組合策略以解決免疫抵抗的必要性肃续。與傳統(tǒng)測序數(shù)據(jù)相比黍檩，單細胞RNA測序(scRNA-Seq)的發(fā)展使我們能夠在單細胞分辨率下解剖基因表達，并識別具有更好的的新生物標記物始锚。 越來越多的證據(jù)顯示刽酱，干細胞性與癌癥免疫逃避和耐藥性之間存在顯著的聯(lián)系，但缺乏直接證實干細胞性與ICI結(jié)果之間負相關(guān)的臨床證據(jù)瞧捌。本研究將為這一結(jié)果提供新的理論依據(jù)肛跌。
研究結(jié)果：
一、癌細胞干性與ICI耐藥性相關(guān)
1察郁、首先在scRNAseq數(shù)據(jù)選取了24例患者衍慎，其中包括11例無應(yīng)答者(NR)和13例未接受治療的患者(TN)，在二者之間進行干性比較皮钠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高干性癌細胞顯著富集于NR亞組中稳捆，并且，NR亞組的腫瘤干性水平顯著增高（圖1A-B）麦轰，這表明癌癥的干性與ICI預(yù)后呈負相關(guān)乔夯。
2砖织、在不同癌癥類型的ICI隊列中，NR和R亞組之間的干水平差距更明顯（圖1C-D）末荐。
二侧纯、干性標簽的開發(fā)及描述
由于癌癥的干細胞性與ICI耐藥性顯著相關(guān)，利用34個scRNA-Seq數(shù)據(jù)集來開發(fā)此干性標簽（圖2A）甲脏。對干性標簽的生物學(xué)通路進行分析發(fā)現(xiàn)主要富集于缺氧眶熬、糖酵解、泛素化等過程（圖2B）块请。
三娜氏、在泛癌隊列中分析干性標簽與免疫抑制之間的潛在聯(lián)系
1、對干性標簽和75個免疫相關(guān)基因進行分析發(fā)現(xiàn)墩新，在30種不同癌癥類型中贸弥，二者普遍呈負相關(guān)（圖3A）。進一步分析發(fā)現(xiàn)高干性癌細胞降低了細胞毒性免疫細胞海渊，印證了干性標記與抗腫瘤免疫呈負相關(guān)這一結(jié)論（圖3B）绵疲。
2、對干性標簽的表達標志進行通路富集分析發(fā)現(xiàn)臣疑，代謝途徑盔憨、DNA修復(fù)和MYC信號通路在具有高干性的腫瘤中富集（圖3C）。
3朝捆、探究干性標簽和ITH（介導(dǎo)免疫抑制的干細胞相關(guān)特征）之間的聯(lián)系發(fā)現(xiàn)般渡，干性標簽與ITH呈顯著正相關(guān)懒豹，在TMB中也得到了類似的結(jié)果（圖3D-E)芙盘。
四、干性標簽的免疫治療結(jié)果預(yù)測
1脸秽、患者信息處理及分類（圖4A）儒老；干性標簽?zāi)Ｐ偷慕⒓皽y試（圖4B-C）。
2记餐、將接受ICI治療的患者分為高驮樊、低危組，Kaplan-Meier曲線表明低風(fēng)險組總生存期顯著較長（圖4D）片酝。
3囚衔、將本文所發(fā)現(xiàn)的干性標簽與已知的預(yù)測基因相比較發(fā)現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)的干性標簽在測試中表現(xiàn)出更好的預(yù)測性能雕沿，并且在多種癌癥類型中都取得了非常好的表現(xiàn)（圖5A-B）练湿，提示其作為泛癌ICI反應(yīng)預(yù)測模型的潛力。
五审轮、干性標簽中潛在治療靶點的預(yù)測
使用7個CRISPR隊列中敲除基因的免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)將基因進行重新排序肥哎，排名最高為免疫抗性基因（圖6A）辽俗。其中，干性標簽基因排名比例最高（圖6B）篡诽。這些干性標簽相關(guān)基因的免疫耐藥特征被多個獨立的CRISPR數(shù)據(jù)集驗證(圖6C)崖飘，提示這可能是與ICB協(xié)同的潛在治療靶點。
研究總結(jié)：
盡管免疫檢查點抑制劑(ICI)被認為是癌癥治療的一項突破杈女，但只有一小部分患者從中受益朱浴。腫瘤干性可能是ICI耐藥的潛在原因。本研究收集并分析來自接受ICI治療的患者scRNA-Seq數(shù)據(jù)集碧信，以闡明癌癥干性和ICI反應(yīng)之間的關(guān)系赊琳。利用大規(guī)模的泛癌數(shù)據(jù)，開發(fā)并驗證了一種新的干性標簽(Stem.Sig)砰碴。研究發(fā)現(xiàn)癌細胞干性與ICI耐藥顯著相關(guān)躏筏，提示干性基因可對ICI響應(yīng)進行預(yù)測。這個Stem Sig可以作為病人選擇免疫治療的工具呈枉。與此同時趁尼，該研究可能為通過靶向與干性相關(guān)的基因來克服免疫抗性提供依據(jù)。
