scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-1
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-2
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-3
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-4
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-5
results7:Systematic interpretation of molecular functions for noncoding risk variants
對(duì)非編碼風(fēng)險(xiǎn)變異的分子功能進(jìn)行系統(tǒng)的解釋
根據(jù)上述分析匀归，許多在 cCRE 中富集的非編碼遺傳變異被假設(shè)為通過(guò)破壞 TF 與順式調(diào)節(jié)元件的結(jié)合來(lái)改變疾病相關(guān)基因的表達(dá)堡距。為了系統(tǒng)地解釋與復(fù)雜性狀相關(guān)的特定遺傳變異的分子機(jī)制藕赞，我們首先應(yīng)用activity-by- contact (ABC) 模型將 111 種成體細(xì)胞類型中鑒定的 cCRE 與其使用我們之前發(fā)布的啟動(dòng)子的目標(biāo)基因從 15 個(gè)成人人體組織中捕獲 Hi-C 數(shù)據(jù)。該分析揭示了跨 111 種成體細(xì)胞類型的 5,723,307 個(gè)unique的遠(yuǎn)端 cCRE 與基因的聯(lián)系，中位數(shù)為 726,514 個(gè)total linkages和 6,804 個(gè)細(xì)胞類型特異性linkages（圖 S8）怔软。其次亿扁，我們使用貝葉斯精細(xì)映射確定了來(lái)自 48 個(gè) GWAS 的變異與疾病或性狀關(guān)聯(lián)（關(guān)聯(lián)的后驗(yàn)概率 [PPA]）相關(guān)的概率。我們將可能的因果變異定義為 PPA > 0.1 的變異浅碾，并發(fā)現(xiàn)它們比 PPA 低的變異更可能存在于 cCRE 中（圖 S8A）大州。
總體而言，我們檢測(cè)到 3,096 個(gè)可能的因果變異存在于 111 種成人細(xì)胞類型中的 cCRE 中（圖 7A 和 7B垂谢；表 S5）厦画，其中 2,096 個(gè)通過(guò) ABC 模型與推定的靶基因相關(guān)（圖 7A；表 S5）滥朱。第三根暑，我們將我們最近開發(fā)的 deltaSVM 模型應(yīng)用于 94 個(gè) TF，以識(shí)別可能破壞這些調(diào)節(jié)子結(jié)合的變體徙邻。該分析揭示了 527 個(gè) TF 結(jié)合位點(diǎn)預(yù)計(jì)會(huì)被可能的因果變異顯著改變（圖 7A排嫌；
表 S5)。這些列表的交集優(yōu)先考慮了 361 種可能的因果變異缰犁，這些變異 (1) 存在于人類細(xì)胞類型 cCRE 中淳地，(2) 顯著改變了 TF 結(jié)合，以及 (3) 與一個(gè)或多個(gè)靶基因相關(guān)（圖 7A 和 7B帅容；表 S5 ）颇象。
例如，潰瘍性結(jié)腸炎 (rs16940186) 的一個(gè)可能的致病變異存在于基因間 cCRE 中并徘，僅限于胃腸道上皮細(xì)胞遣钳，特別是結(jié)腸上皮細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞（圖 7C）麦乞。預(yù)測(cè)含有 rs16940186 的 cCRE 會(huì)接觸 IRF8 的 TSS（ABC 評(píng)分 > 0.015）蕴茴，該 TSS 編碼參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞成熟和調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞中先天免疫的 TF。 rs16940186 風(fēng)險(xiǎn)等位基因是與人結(jié)腸組織中 IRF8 表達(dá)增加相關(guān)的 eQTL路幸，與這些發(fā)現(xiàn)一致荐开，deltaSVM 模型預(yù)測(cè)該風(fēng)險(xiǎn)等位基因會(huì)為激活 TF 的 ETS 家族創(chuàng)建一個(gè)結(jié)合位點(diǎn)（圖 7C），其表達(dá)于腸上皮細(xì)胞简肴，并已被建議調(diào)節(jié)腸上皮成熟晃听。骨關(guān)節(jié)炎的另一種優(yōu)先可能的因果風(fēng)險(xiǎn)變體（rs75621460）位于主要在免疫細(xì)胞類型中可訪問(wèn)的 cCRE 中，預(yù)計(jì)靶向免疫抑制細(xì)胞因子基因 TGFB1，并破壞鋅指 TF ERG1 的結(jié)合位點(diǎn)（圖 7D ）能扒。
