scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-1
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-2
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-3
scATAC:人類基因組的染色質(zhì)可及性圖譜-4
result5:Delineation of cell-type specificity of human cCREs
人類細(xì)胞類型特異性cCREs的描述
為了表征 cCRE 在胎兒和成人細(xì)胞類型中的細(xì)胞類型特異性灌侣，我們根據(jù) 222 種細(xì)胞類型的標(biāo)準(zhǔn)化可及性將 1,154,611 個 cCRE 組織成 150 個簇诅岩，稱為順式調(diào)節(jié)模塊 (CRM)。 盡管幾個 CRM 顯示所有細(xì)胞類型的共享可訪問性模式东臀，但大多數(shù) CRM 僅限于單個胎兒或成人細(xì)胞類型或反映共享細(xì)胞譜系的細(xì)胞類型組（圖 5A）。
為了注釋 CRM 的推定功能入宦，我們應(yīng)用了 GREAT GO富集分析 串绩。 從廣義上講，在特定胎兒和成人細(xì)胞類型中顯示出優(yōu)先可及性的 CRM 富集了與細(xì)胞類型和生命階段特定細(xì)胞過程相關(guān)的生物過程GO term（FDR <0.01）（圖 5B 和 5C）割坠。
為了識別這些 CRM 的序列特征，我們接下來測量了 150 個 CRM 中 1,565 個人類 TF 基序的富集妒牙，以揭示胎兒和成人人類細(xì)胞類型的推定主要調(diào)節(jié)因子彼哼。該分析揭示了胎兒和成人細(xì)胞和譜系特異性 TF motif的綜合目錄。例如湘今，在成人 CD8+ T 細(xì)胞和自然殺傷 T 細(xì)胞中具有強(qiáng)可及性的模塊通過 TBR敢朱、EOMES 和 TBX TF 家族基序的富集來區(qū)分（模塊 8，p < 1e 84）（圖 5B-5D）摩瞎，模塊通過富集 EBF 家族 TF 基序（模塊 13拴签，p = 1e 27；模塊 17愉豺，p = 1e 197）來區(qū)分 B 細(xì)胞中具有強(qiáng)可及性的模塊篓吁，并且在成體肥大細(xì)胞中具有強(qiáng)可及性的模塊的區(qū)別在于GATA 家族成員基序富集（模塊 25，p = 1e 84）（圖 5B-5D）蚪拦。
此外杖剪，在所有已識別的細(xì)胞類型中具有最強(qiáng)可訪問性的模塊的特點是富集 SP1 motif（模塊 1，p = 1e 9180）驰贷，與 SP1 作為普遍表達(dá)的管家基因的調(diào)節(jié)因子的原始描述一致盛嘿。除了這些特征明確的關(guān)聯(lián)之外，我們還報告了以前未定義的 TF 與人類細(xì)胞類型的關(guān)聯(lián)括袒，這些關(guān)聯(lián)在體內(nèi)組織環(huán)境中難以研究：例如次兆，ESRR 的motif（模塊 92，p = 1e 357 ; 模塊 93, p = 0.1) 和 FOX (模塊 92, p = 1e 36; 模塊 93, p = 1e 255) TF 家族分別更加富集胎兒 (模塊 92) 和成人 (模塊 93) 胃上皮細(xì)胞可及性模塊（圖 5A）锹锰，F(xiàn)OS 和 JUN 家族的在胎兒和成人腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞可ji及的模塊中富集（模塊 135-138芥炭，p < 1e 10；圖 5A）恃慧。
result6:Association of human cell types with complex traits and diseases
人類細(xì)胞類型與復(fù)雜性狀的關(guān)聯(lián)
接下來园蝠，我們試圖使用我們的 120 萬個細(xì)胞類型分辨率下的的 cCRE 來解釋與復(fù)雜性狀和多基因疾病表型相關(guān)的遺傳變異。我們下載了 NHGRI-EBI GWAS 目錄并保留了 1,123 個具有 10 個或更多顯著 SNP 和 20,000 多個案例（占 8,219 個 GWAS 出版物的 14%）的功能強(qiáng)大的 GWAS痢士。然后彪薛，我們使用超幾何檢驗來測量從 222 種胎兒和成人細(xì)胞類型中識別的 cCRE 中性狀相關(guān)變體的富集。發(fā)現(xiàn) 450 種性狀/疾病的 GWAS 變異富含來自至少一種細(xì)胞類型的 cCRE（FDR <0.1%）。作為比較善延，EpiMap 是一個綜合增強(qiáng)子目錄少态，包含來自大量人體組織樣本、原代細(xì)胞和離體細(xì)胞系的 833 個表觀基因組圖譜易遣，它捕獲了 457 項 GWAS 研究（FDR <0.1%）彼妻。對于本研究和 EpiMap 共有的 290 個性狀，我們的數(shù)據(jù)在 74.8% 的病例（290 個中的 217 個）中捕獲了最強(qiáng)的 GWAS 富集训挡，并通過將復(fù)雜性狀與特定細(xì)胞類型聯(lián)系起來提供了改進(jìn)的分辨率澳骤。此外歧强，對于 160 個額外的性狀澜薄，我們能夠識別在之前的分析中未檢測到的富集，突出了細(xì)胞類型解析的 cCREs 圖的附加值摊册。
上述 GWAS 富集分析僅考慮索引變體（即全基因組重要基因座中的 SNP）肤京。然而，由于連鎖不平衡茅特，索引變體可能不代表特定的因果變體忘分，并且大部分遺傳性在于 SNP 的關(guān)聯(lián)未達(dá)到全基因組顯著性。因此白修，我們利用可公開獲得的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)策劃了 240 項 GWAS 研究妒峦，并使用分層連鎖不平衡評分回歸 (LDSC) 檢查了其相關(guān) SNP 在胎兒和成人細(xì)胞類型中注釋的 cCRE 中的富集，這是一種使用基因組從 GWAS 匯總統(tǒng)計中識別功能富集的方法- 來自所有 SNP 的廣泛信息和顯式建模連鎖不平衡兵睛。該分析揭示了胎兒和成人細(xì)胞類型與人類特征和疾病表型之間共有 3,220 個顯著（FDR <0.1）關(guān)聯(lián)（圖 6肯骇；表 S4）。
這些富集揭示了許多預(yù)期的細(xì)胞類型-疾病表型關(guān)系——例如祖很，濕疹風(fēng)險變異體在成人 T 淋巴細(xì)胞 cCREs 中強(qiáng)烈富集笛丙，心房顫動風(fēng)險變異體在成人和胎兒心房和心室心肌細(xì)胞 cCREs 中強(qiáng)烈富集（FDR < 0.001），并且促甲狀腺激素變體富含濾泡細(xì)胞 cCRE（圖 6假颇；表 S4）胚鸯。除了預(yù)期的關(guān)系外，我們的分析還揭示了 GWAS 富集了目前尚未被批量 DNase-seq 或 ATAC-seq 數(shù)據(jù)注釋的人類細(xì)胞類型笨鸡。這些包括除了胎兒和成人成纖維細(xì)胞姜钳、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞 cCREs (FDR <0.01) 外，成人血管平滑肌 cCREs (FDR <0.001) 中冠狀動脈疾病變體的強(qiáng)富集形耗，幾種成人間質(zhì)平滑肌細(xì)胞類型中的 COPD 變體(FDR <0.01)哥桥、成人脂肪細(xì)胞 cCREs 中與甘油三酯和 HDL 膽固醇水平相關(guān)的變體 (FDR <0.01)，以及結(jié)腸上皮細(xì)胞 cCREs 中潰瘍性結(jié)腸炎變體的名義富集 (p < 0.02)趟脂。有趣的是泰讽，我們檢測到成人和胎兒成纖維細(xì)胞亞型中疾病和性狀相關(guān)非編碼變異的富集存在顯著差異。這些包括顯著富集與胎兒成纖維細(xì)胞中的出生體重相關(guān)的變異（FDR <0.01），但在成人成纖維細(xì)胞中沒有（表 S4）已卸。此外佛玄，我們檢測到成人成纖維細(xì)胞亞型中疾病和性狀變異的富集差異，除了在一組核心成纖維細(xì)胞 cCRE 上具有可比的染色質(zhì)可及性外累澡，每個亞型都顯示出獨特的調(diào)控元件（圖 S7）梦抢。盡管所有成人成纖維細(xì)胞群都富集了與站立高度相關(guān)的變體至同等程度（FDR <0.001），但成人上皮成纖維細(xì)胞顯示出與禿頂相關(guān)的變體的顯著富集（FDR <0.001）愧哟，并且只有成人心臟成纖維細(xì)胞顯示出任何變體富集與心肌分形維數(shù)相關(guān)（FDR <0.1）（表 S4）奥吩。
