? ? ? ?大家好半等，我是小燕同學(xué)蜈缤，今天為大家分享一篇關(guān)于先導(dǎo)化合物活性驗證研究的文章拾氓，題目為“A novel multikinase inhibitor SKLB-YTH-60 ameliorates inflammation and fibrosis in bleomycin-induced lung fibrosis mouse models”，發(fā)表在Cell Proliferation上底哥。文章的通訊作者是四川大學(xué)生物治療國家重點實驗室的葉庭洪教授咙鞍，圍繞肺纖維化發(fā)病機(jī)制、創(chuàng)新藥物研發(fā)做了大量工作趾徽。
? ? ? ?特發(fā)性肺纖維化（IPF）以細(xì)胞外基質(zhì)過度積累為特征续滋，參與多種慢性疾病或損傷，嚴(yán)重威脅人類健康孵奶。由于臨床藥物的副作用疲酌，仍然需要開發(fā)新的、毒性較小的藥物來治療肺纖維化了袁。
? ? ? ?作者通過CADD→de novo synthesis→HTS高通量篩選途徑獲得一個多激酶抑制劑SKLB-YTH-60朗恳，對該化合物的半衰期、生物利用度及熱力學(xué)溶解度等理化性質(zhì)分別測定早像，并基于活性篩選的潛在靶點FGFR1僻肖、FGFR2、FGFR3及VEGFRs卢鹦，采用分子對接進(jìn)行驗證。
? ? ? 之后在博來霉素 (BLM) 誘導(dǎo)的肺纖維化動物模型和 TGF-β1誘導(dǎo)A549 細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)模型下，研究SKLB-YTH-60抑制成纖維細(xì)胞冀自、A549細(xì)胞增殖活性揉稚。同時，探究SKLB-YTH-60對肺纖維化動物模型和EMT模型的抗纖維化熬粗、抗炎及調(diào)節(jié)肺免疫微環(huán)境的分子機(jī)制搀玖，主要涉及FGFR -TGF-β/Smad信號途徑。此外驻呐，均在實驗設(shè)計中設(shè)置陽性藥物組灌诅。
? ? ? ? 最后，臨床前評價表明 YTH-60可能是治療IPF有前途的候選藥物含末。
? ? ? ?總之猜拾，本研究基于開發(fā)臨床藥物考慮，采用藥物設(shè)計與陽性藥物對比的經(jīng)典思路佣盒，從藥物半衰期挎袜、生物利用度、藥效活性（抑制激酶活性肥惭，體內(nèi)外疾病模型條件下驗證盯仪、分析作用機(jī)制）等方面明確治療特發(fā)性肺纖維化新的潛力藥物。此外蜜葱，在建立博來霉素 (BLM) 誘導(dǎo)的肺纖維化動物模型與動物給藥設(shè)計上全景，作者考慮了區(qū)分SKLB-YTH-60發(fā)揮抗纖維化、抗炎功能牵囤。
