2型糖尿病（T2D）是一種由多種遺傳和環(huán)境因素引起的廣泛存在的代謝性疾病。腸道微生物群與宿主之間的相互作用在飲食誘導(dǎo)的T2D發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用愈污。高脂飲食（HFD）會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群的紊亂碍扔，破壞腸-肝軸的穩(wěn)態(tài)，并通過(guò)微生物代謝物影響肝臟的代謝功能家制，從而導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗和葡萄糖代謝異常正林。在腸道中，色氨酸是一種重要的芳香族氨基酸颤殴，其代謝途徑與腸道微生物群的活動(dòng)密切相關(guān)觅廓。色氨酸代謝的紊亂與T2D的發(fā)生有著重要聯(lián)系。然而涵但，盡管已有研究揭示了腸道微生物群在色氨酸代謝中的作用杈绸，但其具體機(jī)制仍不明確帖蔓。
2024年8月，華東理工大學(xué)葉邦策/周英瞳脓、浙江工業(yè)大學(xué)漆楠在Proc Natl Acad Sci U S A（IF=9.4）上發(fā)表題為“The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis”的研究文章塑娇。通過(guò)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型的腸道微生物群和代謝組進(jìn)行綜合分析，揭示了腸道微生物群依賴的色氨酸代謝產(chǎn)物5-羥吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通過(guò)激活肝臟AhR/TSC2/mTORC1信號(hào)通路緩解高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗劫侧。
文章名稱：The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis（Proc Natl Acad Sci U S A埋酬，IF=9.4，2024.08）
作者單位：華東理工大學(xué)烧栋、浙江工業(yè)大學(xué)
研究材料：血清写妥、糞便
分組信息：雄性C57BL/6J小鼠（4周齡，n=6）連續(xù)喂食15周审姓，對(duì)照組：ND小鼠（正常飲食）耳标、實(shí)驗(yàn)組：HFD小鼠（高脂飲食）
組學(xué)技術(shù)：血清/糞便：非靶和靶向代謝組學(xué)、糞便：16S rDNA和宏基因組測(cè)序
技術(shù)路線：
PART 01
研究結(jié)果
01邑跪、高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠表現(xiàn)出腸道微生物群的顯著變化
喂養(yǎng)過(guò)程中次坡，HFD小鼠的體重增量更多，出現(xiàn)空腹高血糖（圖1A和B）画畅。HFD小鼠可觀察到糖耐受性和胰島素耐受性受損砸琅。糞便進(jìn)行16S rDNA測(cè)序和宏基因組分析：HFD喂養(yǎng)顯著改變了小鼠的腸道微生物群組成（圖1E）。HFD小鼠擬桿菌門相對(duì)豐度下降轴踱，厚壁菌門豐度增加症脂，與肥胖人群的腸道微生物特征一致。
圖1 HFD誘導(dǎo)的IR小鼠表現(xiàn)出腸道微生物群的顯著變化
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
02淫僻、高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠5-HIAA水平降低
ND和HFD的小鼠的腸道代謝水平之間存在顯著差異（圖2A和B）诱篷。差異代謝物主要富集的途徑包括不飽和脂肪酸的生物合成、苯丙氨酸代謝雳灵、酪氨酸代謝和色氨酸代謝（圖2D）棕所。
色氨酸代謝在T2D和其他代謝綜合征中發(fā)揮作用，且色氨酸代謝物5-HIAA在HFD小鼠的糞便中的存在水平低于ND小鼠（圖2E）悯辙；靶向代謝組學(xué)證明：HFD小鼠的糞便和血清中的5-HIAA含量都降低（圖2F）琳省。說(shuō)明在HFD誘導(dǎo)的IR小鼠中，5-HIAA通過(guò)色氨酸代謝受損而減少躲撰。
圖2 HFD誘導(dǎo)的IR小鼠5-HIAA水平降低
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
03针贬、5-HIAA可在體內(nèi)經(jīng)微生物通過(guò)非典型途徑由色氨酸產(chǎn)生
為探討5-HIAA是否可以由腸道微生物群由宿主獨(dú)立產(chǎn)生。分別用Trp拢蛋、5-HTP和5-HT對(duì)小鼠糞便懸液進(jìn)行培養(yǎng)桦他，測(cè)量5-HIAA的濃度。發(fā)現(xiàn)Trp和5-HTP在微生物催化過(guò)程中有顯著的5-HIAA的產(chǎn)生谆棱，而5-HT沒(méi)有（圖3B）快压，表明這種微生物代謝途徑獨(dú)立于典型的5-HT途徑（luz15酶介導(dǎo)）圆仔。
小鼠糞便樣本進(jìn)行了宏基因組分析。在小鼠腸道微生物群中存在192株微生物菌株嗓节，具有與luz15同源的酶荧缘。通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)驗(yàn)證微生物從5-HTP中產(chǎn)生5-HIAA的非典型途徑能力皆警。
圖3 5-HIAA可在體內(nèi)經(jīng)微生物通過(guò)非典型途徑由色氨酸產(chǎn)生
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
04拦宣、5-HIAA改善葡萄糖耐受不良和肥胖且保持肝胰島素敏感性
體內(nèi)和體外試驗(yàn)，檢驗(yàn)5-HIAA是否具有改善胰島素抵抗的活性信姓。動(dòng)物模型進(jìn)行糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素耐量試驗(yàn)（ITT）：5-HIAA改善了葡萄糖耐受和胰島素耐受鸵隧。
細(xì)胞模型經(jīng)5-HIAA處理后，胰島素促進(jìn)的IRS1酪氨酸磷酸化和下游Akt磷酸化水平降低意推，提示5-HIAA可以促進(jìn)肝臟胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)豆瘫，保護(hù)胰島素敏感性。
圖4 5-HIAA改善葡萄糖耐受不良和肥胖且保持肝胰島素敏感性
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
05菊值、5-HIAA通過(guò)激活肝臟AhR/TSC2/mTORC1軸來(lái)促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)
推測(cè)5-HIAA對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的促進(jìn)可能依賴于其對(duì)mTORC1信號(hào)通路的抑制外驱。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)5-HIAA抑制了mTORC1介導(dǎo)的S6K1磷酸化（圖5A）。對(duì)于mTORC1上游負(fù)調(diào)控因子TSC2腻窒，5-HIAA劑量可以依賴性地刺激TSC2基因的轉(zhuǎn)錄昵宇，提高其蛋白水平（圖5B和C）。且TSC2被沉默情況下儿子，5-HIAA喪失對(duì)mTORC1激活的抑制瓦哎。
另外體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)5-HIAA可以以配體依賴的方式激活A(yù)hR，且證實(shí)了AhR在TSC2-mTORC1信號(hào)通路中的上游作用柔逼，證明5-HIAA通過(guò)AhR抑制TSC2-mTORC1通路蒋譬。
圖5 5-HIAA通過(guò)激活肝臟AhR/TSC2/mTORC1軸來(lái)促進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
06、T2D患者顯示5-HIAA水平下降
臨床上愉适，T2D患者（n = 21）與無(wú)T2D（H犯助；n = 15）的糞便細(xì)菌發(fā)酵液中5-HIAA水平下降（圖6A）。同時(shí)维咸，T2D患者（n=23）與健康受試者（n = 22）血清中5-HIAA水平降低（圖6B）也切。雖然兩組間尿液中5-HIAA水平無(wú)顯著性差異，但仍觀察到T2D受試者有下降趨勢(shì)（圖6C）腰湾。
圖6 T2D患者顯示5-HIAA水平下降
(圖源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)
PART 02
文章小結(jié)
該研究通過(guò)動(dòng)物模型糞便雷恃、血清樣本的16S rDNA測(cè)序、宏基因組測(cè)序费坊、非靶以及靶向代謝組學(xué)等技術(shù)倒槐，揭示腸道微生物群依賴的色氨酸代謝物5-HIAA在高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和T2D中的重要作用；并發(fā)現(xiàn)5-HIAA是通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟AhR/TSC2/mTORC1信號(hào)通路附井，改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝讨越，具有潛在的治療價(jià)值两残。此外，5-HIAA水平的降低可能作為T2D早期診斷的生物標(biāo)志物把跨，進(jìn)一步的研究可以探索其在臨床應(yīng)用中的可能性人弓。
PART 03
拜譜小結(jié)
5-HIAA是5-羥色胺下游的一種色氨酸代謝物，文章采用多組學(xué)技術(shù)剖析了5-HIAA促進(jìn)肝臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和保護(hù)胰島素敏感性的潛在機(jī)制着逐，揭示了腸道微生物依賴的5-HIAA在T2D發(fā)病機(jī)制中的調(diào)節(jié)作用崔赌，并為將5-HIAA作為潛在的糖尿病治療藥物提供了新的見(jiàn)解。
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參考文獻(xiàn)：
Du W, Jiang S, Yin S, Wang R, Zhang C, Yin BC, Li J, Li L, Qi N, Zhou Y, Ye BC. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Aug 27;121(35):e2400385121.
