來曲唑（letrozle门岔，LE）為人工合成三苯三唑類衍生物钥庇，是一種口服的、具有高度特異性的非甾體類第三代芳香化酶抑制劑。主要用于雌激素依賴性腫瘤爹土，尤其是乳腺癌的治療甥雕。隨著對其特殊作用機制的認識，越來越多的臨床研究表明胀茵，LE 在促排卵中發(fā)揮重要作用社露。目前臨床上最常用促排卵藥物有氯米芬（CC）和促性腺激素（Gn），包括人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）和卵泡刺激素（FSH）琼娘。但CC 由于抗雌激素作用峭弟，使宮頸黏液質(zhì)量差、子宮內(nèi)膜薄脱拼、卵泡未破裂黃素化等瞒瘸，致高排卵率低妊娠率；Gn 則有高多胎率熄浓、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及費用高等缺點情臭。而LE 用于促排卵，不良反應(yīng)小赌蔑、促排卵效果好俯在，已引起廣泛關(guān)注。

LE 的藥效學及藥代動力學

LE 為第三代非甾體類芳香化酶抑制劑惯雳，通過與亞鐵血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合朝巫，與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶活性位點鸿摇， 從而可逆地抑制該酶的活性石景，選擇性抑制雌激素生物合成，有效阻斷雄烯二酮及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化拙吉， 且專一性降低雌激素水平潮孽，而不影響其他甾體激素的生物合成。對血漿和卵泡內(nèi)雄激素濃度研究表明筷黔，抑制雌激素合成后往史，血漿和卵泡內(nèi)雄激素水平都有升高，卵泡內(nèi)雄激素水平升高更顯著佛舱，而體內(nèi)孕激素水平不受影響椎例。E 的口服生物利用度高達99．9％； 口服后迅速由胃腸道完全吸收请祖，1 h 達最高血藥濃度订歪，并廣泛到達全身各組織； 該藥與血清蛋白結(jié)合率低肆捕，僅60％刷晋；血漿半衰期短為45 h；幾乎所有代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。

LE 促排卵機制

LE 促排卵作用的機制主要有兩個方面：①在中樞眼虱，LE 通過抑制芳香化酶的活性喻奥， 阻礙雄激素向雌作者單位激素的轉(zhuǎn)化，降低機體內(nèi)雌激素水平捏悬，從而解除了雌激素對下丘腦和垂體的負反饋作用撞蚕， 使內(nèi)源性促性腺激素分泌增加， 促進卵泡的發(fā)育和排卵过牙。②在外周诈豌，卵泡內(nèi)雄激素濃度的增加可以使卵巢呈暫時性可逆地多囊卵巢（PCO）狀態(tài)，增加了卵泡對FSH ／ HMG 的敏感性抒和。同時卵巢內(nèi)的雄激素可促進早期卵泡發(fā)育矫渔， 在對靈長類動物研究中發(fā)現(xiàn)， 雄激素可以促進膜細胞和顆粒細胞增生并抑制其凋亡摧莽， 從而使竇前卵泡和竇狀卵泡數(shù)目增加庙洼，該作用主要通過雄激素受體的調(diào)節(jié)實現(xiàn)。因為在早卵泡期顆粒細胞中的雄激素受體比成熟卵泡高數(shù)倍镊辕， 其基因表達水平也更高油够。雄激素水平上升，卵泡內(nèi)胰島素樣生長因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）增加征懈，協(xié)同其他內(nèi)分泌和旁分泌因子增加FSH 促進卵泡募集發(fā)育的作用石咬。

LE 促排卵的用藥方案和使用劑量

LE 用于促排卵的最佳劑量尚不確定。單一應(yīng)用時卖哎，可連續(xù)用藥鬼悠，也可單劑量用藥；也可與Gn 聯(lián)合用藥亏娜。單一連續(xù)用藥焕窝，一般于月經(jīng)周期第3 天開始，連用至月經(jīng)周期第7 天维贺，與CC 的5 d 方案相似它掂，使用劑量為2．5～7．5 mg ／ d。單劑量用藥溯泣，一般在月經(jīng)周期第3 天單次口服20 mg虐秋，其優(yōu)點是可使芳香化酶抑制劑的濃度在早卵泡期更高，作用更強垃沦，由于LE 半衰期短客给，在排卵期已基本代謝完全，所以更安全栏尚，同時也更簡單方便起愈。LE 也可與Gn 聯(lián)合使用只恨，常用方案有序貫方案和疊加方案。續(xù)貫方案為月經(jīng)周期第3 ～7 天用LE抬虽，周期第7 天加用FSH／ hMG 至hCG 日官觅。與CC比較，除無抗雌激素作用阐污、使宮頸黏液質(zhì)量差休涤、子宮內(nèi)膜薄、卵泡未破裂黃素化等笛辟，致高排卵率低妊娠率外功氨，妊娠丟失的發(fā)生率也低。與Gn 聯(lián)合用藥是在月經(jīng)周期第3 天即加用FSH／ hMG 至hCG 日手幢。LE與Gn 合用可以減少Gn 用量捷凄，增加卵泡數(shù)。

LE對子宮內(nèi)膜的影響

月經(jīng)中期子宮內(nèi)膜的厚度與妊娠率密切相關(guān)围来。排卵前子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm 時妊娠率明顯下降跺涤，＜6 mm時，將不會有妊娠發(fā)生监透。CC 促排卵時子宮內(nèi)膜會明顯變薄桶错， 這可能與CC 長期競爭性結(jié)合雌激素受體（ER），致ER 衰竭有關(guān)胀蛮。有研究比較排卵正常的不孕婦女自然周期與LE（5 mg ／ d院刁，5 d）促排卵周期的排卵前子宮內(nèi)膜厚度及著床窗口期的內(nèi)膜活檢結(jié)果。LE 促排卵周期子宮內(nèi)膜厚度和三線征與自然周期無差異粪狼，并于排卵后第7 天（胚胎著床期）取子宮內(nèi)膜組織退腥， 在電鏡下觀察胞飲泡的形成情況。認為胞飲泡的形成是子宮內(nèi)膜容受性標志物之一鸳玩，LE 周期和自然周期的胞飲泡形成率均為100％阅虫， 且胞飲泡的特征與內(nèi)膜的組織學時相一致。認為LE 對子宮內(nèi)膜的厚度不跟、形態(tài)及容受性均無不良影響。但也有報道LE 與CC 促排卵子宮內(nèi)膜厚度無明顯差異米碰， 因此LE 對子宮內(nèi)膜生長發(fā)育有無影響尚無定論窝革。

LE對生殖激素的影響

正常妊娠發(fā)生有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)，對生殖激素的連續(xù)檢測有助于了解卵泡發(fā)育吕座、成熟虐译、卵子質(zhì)量、排卵功能及黃體功能等吴趴。促排卵藥物也主要通過對生殖激素的影響發(fā)揮作用漆诽。CC 通過與雌激素競爭受體，抑制雌激素對下丘腦和垂體的負反饋作用，增加FSH 和LH 的釋放厢拭，促進卵泡的生長發(fā)育兰英， 同時由于其長期占據(jù)雌激素受體，雖然雌二醇（E2）水平很高供鸠，但卻出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜薄畦贸，宮頸黏液黏稠等抗雌激素的作用， 影響妊娠率楞捂。有研究表明薄坏，卵泡期（月經(jīng)周期第7天）LE 促排卵周期FSH 水平與自然周期無差異，LH 和雄激素則顯著增加寨闹，E2明顯低于自然周期胶坠，這是由于LE 阻礙雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，致外周血雄激素濃度增加而E2濃度降低繁堡，從而使內(nèi)源性促性腺激素分泌增加涵但；排卵前LE 周期的E2水平與自然周期相似， 但平均每個成熟卵泡的E2濃度則明顯低帖蔓，僅為自然周期的一半矮瘟；黃體期孕酮濃度為自然周期的2 倍，可能與多個黃體形成有關(guān)塑娇，但也說明LE 不影響孕酮的合成澈侠，使雌激素／ 孕酮改變，這更有利于內(nèi)膜成熟埋酬，提高容受性哨啃。有研究比較CC，LE 及自然周期的激素水平写妥，F(xiàn)SH 和LH 均無差異拳球，認為可能與FSH 及LH 半衰期短（分別為3～4 h 和20 min），每天的血樣不能測到血循環(huán)中很短時間的增加有關(guān)珍特；CC 組的E2水平明顯高于自然周期祝峻，處于超生理水平，LE 組的E2水平低于自然周期扎筒，但與CC 相比更接近于生理水平莱找。

LE 在促排卵中的應(yīng)用

排卵障礙是引起不孕主要原因之一，成功誘導排卵可使大部分排卵障礙的不孕患者妊娠嗜桌。CC 仍是目前應(yīng)用最廣的促排卵藥物奥溺，但其對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液有潛在不良影響，使其促排卵率高但妊娠率并不理想骨宠。已有較多研究認為浮定，LE 促排卵可獲得與CC 相似的排卵效果相满，是一種有效的促排卵藥物。同時可以克服CC 對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液的不良影響桦卒，可用于對CC 低反應(yīng)患者立美。CC 低反應(yīng)包括CC 抵抗（CC 連用3 個周期無優(yōu)勢卵泡發(fā)育且至少1 次劑量達150 mg）和雖有排卵但內(nèi)膜薄不利于孕卵著床。有人將應(yīng)用CC 促排卵失敗或注射hCG 日／ LH 峰日子宮內(nèi)膜厚度﹤5 mm 定義為CC 低反應(yīng)闸盔。多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見的排卵障礙悯辙，約占排卵障礙患者的50％～70％。其中約20％～25％的PCOS 患者對CC 抵抗。有研究將45 例經(jīng)CC 促排卵但對CC 抵抗（150mg／d，6 個周期無排卵）的PCOS 患者蜒谤，在停CC 兩月后，于月經(jīng)或撤退出血第3～7 天用LE 2．5 mg ／ d拢蛋， 當至少1 個卵泡直徑達20 mm 時注射hCG， 并指導性生活蔫巩。排卵率為54．6％谆棱，臨床妊娠率為25％，均為單胎圆仔，無流產(chǎn)發(fā)生垃瞧。并比較LE 促排卵有效與無效患者臨床和實驗室參數(shù)，包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI）坪郭、腰臀圍个从、多毛、LH歪沃、FSH和FSH ／ LH均無明顯差異嗦锐， 認為LE 可以用于所有CC 抵抗的PCOS 患者。

LE 的安全性

LE 不良反應(yīng)多為輕度或中的惡心沪曙、頭痛奕污、骨痛、潮熱和體質(zhì)量增加等液走，其他少見還有便秘碳默、腹瀉、瘙癢育灸、胸痛腻窒、腹痛等。由于LE 代謝快磅崭，半衰期短，僅45 h瓦哎，一般經(jīng)5個半衰期后砸喻，可在人體內(nèi)完全清除柔逼，即在著床期、胚胎發(fā)育早期及胎兒器官形成敏感期已無殘留作用割岛，一般認為LE 促排卵是安全的愉适。但在2005 年ASRM會議文摘中有提出LE 對胎兒安全性問題， 將150例LE 治療后出生新生兒與36 000 例低風險妊娠婦女所生新生兒對照癣漆。150 例嬰兒中2 例心臟異常维咸，3 例不同程度骨骼異常，高于對照組惠爽，但對照組平均年齡（30．5±1．2）歲癌蓖，明顯低于LE 組（35．5±4．7）歲。Tulandi 等回顧性分析911 例接受CC 或LE 治療后出生的新生兒先天畸形情況婚肆。結(jié)果顯示租副，LE 組先天畸形發(fā)生率為2．4％，CC 組為4．8％较性； 較大畸形發(fā)生率LE 組1．2％用僧，CC 組3．0％， 兩組無統(tǒng)計學差異赞咙，且與普通人群的異常發(fā)生率2％～3％相似责循； 心臟異常發(fā)生率LE 組0．2％，CC 組1．8％攀操，LE 組心臟異常發(fā)生率稍低于普通人群院仿，CC 組則稍高。該研究未發(fā)現(xiàn)LE 促排卵對胎兒的致畸作用崔赌。

LE是近年出現(xiàn)的治療絕經(jīng)期乳腺癌的內(nèi)分泌新藥意蛀，其在促排卵中的應(yīng)用愈來愈受到關(guān)注。LE 不但可有效促排卵健芭，而且明顯優(yōu)于CC 對子宮內(nèi)膜县钥、宮頸黏液和性激素水平的不利影響，又保持較高妊娠率慈迈，與FSH 合用可改善卵巢低反應(yīng)者的助孕結(jié)局若贮，減少FSH 用量，降低治療費用痒留，無論是單獨還是聯(lián)合用藥都可成為優(yōu)先選擇谴麦，LE 可能替代CC 成為一線促排卵藥物。但其對子宮內(nèi)膜生長發(fā)育和性激素水平的影響伸头，最佳治療方案匾效、用藥劑量及對妊娠后期的影響等仍需要進一步探索。