序言

《魔鬼中的天使》歌詞：你是魔鬼中的天使磨总，所以送我心碎的方式，是讓我笑到最后一秒為止笼沥，才發(fā)現(xiàn)自己胸口插了一把刀子蚪燕。

不管是游戲、影視劇奔浅、歌曲馆纳，亦或是其他，總有那么一矛盾體汹桦，基因也不例外鲁驶！

TP53守護(hù)者角色

P53是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤發(fā)生相關(guān)性最高的抑癌基因舞骆，它在DNA損傷修復(fù)钥弯、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)和抑制腫瘤發(fā)生中扮演著重要角色。根據(jù)TCGA的數(shù)據(jù)超過(guò)50%以上的腫瘤患者存在p53基因的改變督禽。在細(xì)胞周期中脆霎，正常的p53在DNA損傷或缺氧時(shí)活化，使細(xì)胞周期停滯于G1/S點(diǎn)赂蠢，進(jìn)行DNA修復(fù)绪穆，如修復(fù)失敗則活化下游基因使細(xì)胞凋亡[1]。

p53響應(yīng)多種應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用

P53蛋白由多個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，包括反式激活結(jié)構(gòu)域玖院、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域等菠红。它通過(guò)與MDM2蛋白的相互作用進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞內(nèi)P53含量的穩(wěn)定难菌。P53的功能受到多種翻譯后修飾的調(diào)控试溯，包括磷酸化、泛素化郊酒、乙跤鼋剩化和甲基化等。這些修飾影響P53的穩(wěn)定性燎窘、活性和與其他蛋白的相互作用[1]摹闽。

p53翻譯后修飾

TP53毀滅者角色

“基因衛(wèi)士”野生型P53蛋白可抑制帶有 DNA 損傷和染色體畸變的細(xì)胞發(fā)生分裂，從而阻止畸變傳遞給子細(xì)胞褐健，具有廣譜的腫瘤抑制作用付鹿。相反p53基因的突變（缺失）則與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系蚜迅。TP53的失活突變與癌癥的侵襲性和難治性息息相關(guān)舵匾，突變的P53蛋白可能失去正常的抑癌功能，甚至獲得新的致癌功能[1]谁不。

突變p53在癌癥中的功能獲得性以及調(diào)控作用

?TP53黑化后影響了什么坐梯？

1.化療

基于p53的耐藥性與藥物的化學(xué)性質(zhì)、藥物的生物學(xué)功能或途徑刹帕、藥物的細(xì)胞靶點(diǎn)吵血、腫瘤的基因組不穩(wěn)定性以及腫瘤分化的程度密切相關(guān)。 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是p53最重要的功能之一偷溺，該功能破壞會(huì)促進(jìn)腫瘤化療耐藥践瓷。WT p53和p53突變?cè)诩?xì)胞敏感性和抗腫瘤藥物耐藥性中起重要作用，藥物如順鉑亡蓉、5-氟尿嘧啶（5-FU）晕翠、替莫唑胺（TMZ）、Dox砍濒、紫杉醇（PTX）淋肾、依托泊苷和卡非佐米。

2.放療

WT p53抑制癌細(xì)胞發(fā)育和所需的RT反應(yīng)爸邢，包括p53對(duì)癌細(xì)胞本身的作用及其作為細(xì)胞“守護(hù)天使”的功能樊卓。與DNA損傷信號(hào)有關(guān)，并協(xié)調(diào)DNA DSBs（DNA雙鏈斷裂）識(shí)別靶細(xì)胞作為反應(yīng)應(yīng)激物杠河。利用該特點(diǎn)碌尔，將p53靶向治療與當(dāng)前的放射治療相結(jié)合浇辜，以開(kāi)發(fā)更有效的癌癥治療方法。而突變的p53通過(guò)多種分子機(jī)制調(diào)節(jié)放射RT應(yīng)答唾戚，一般mp53表達(dá)會(huì)導(dǎo)致RT抗性柳洋，部分情況下mp53表達(dá)對(duì)RT敏感性無(wú)影響。

3.靶向

MDM2具有用于p53相互作用的深疏水結(jié)合袋叹坦，是p53的一種負(fù)調(diào)節(jié)因子熊镣，通過(guò)該調(diào)節(jié)來(lái)維持正常細(xì)胞內(nèi)p53含量的穩(wěn)定。開(kāi)發(fā)多種基于結(jié)構(gòu)的MDM2拮抗劑的基礎(chǔ)募书，所述MDM2拮抗劑破壞MDM 2-p53復(fù)合物绪囱，并因此能夠激活p53轉(zhuǎn)錄程序。

4.免疫

正常情況下p53是炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子莹捡， NF-κB是炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素鬼吵，p53也受到NF-κB的負(fù)調(diào)控，該拮抗作用有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)篮赢；對(duì)于早期癌癥病變來(lái)說(shuō)而柑，WT p53通過(guò)參與免疫細(xì)胞激活和免疫檢查點(diǎn)分子抑制的靶基因促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)視；而晚期腫瘤中突變型p53可以通過(guò)功能獲得機(jī)制直接激活NF-κB荷逞，導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境，抑制免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)粹排。

子宮內(nèi)膜癌分子分型中的P53

子宮內(nèi)膜癌是一種常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤种远，主要發(fā)生在子宮內(nèi)膜層。根據(jù)WHO女性生殖器官腫瘤分類（第5版）顽耳，子宮內(nèi)膜癌分為四個(gè)分子亞型坠敷，POLE超突變型-POLE mut（POLE mutation）、 MSI-H型或錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷型-MSI-H/MMRd（MMR deficiency）射富、無(wú)特異性分子譜-NSMP（non-specific molecular profile）膝迎、p53突變型或高拷貝型-p53 abn（p53 abnormality）。不同組織對(duì)分子分型的命名不同胰耗，判讀也略有差異限次，但都分為4類（見(jiàn)下表）[2-6]。

不同分子分型方法的對(duì)應(yīng)關(guān)系

TP53基因與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系柴灯，突變或功能失常在子宮內(nèi)膜癌的病理過(guò)程中起著關(guān)鍵作用卖漫，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的一個(gè)重要分子事件。此外赠群，TP53基因的狀態(tài)也被用作評(píng)估子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的指標(biāo)之一羊始。攜帶突變TP53基因的子宮內(nèi)膜癌患者往往預(yù)后較差，腫瘤更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移查描。因此突委，了解TP53基因在子宮內(nèi)膜癌中的作用柏卤，有助于早期診斷、治療選擇和預(yù)后評(píng)估匀油，從而為患者提供更為個(gè)性化的治療方案缘缚。

不同臨床特征的分子分型占比

p53突變型患者在ESMO風(fēng)險(xiǎn)分類高危型中的比例最高，提示p53突變與腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)特征有關(guān)钧唐。p53突變型患者在腫瘤的多個(gè)臨床特征（G3期忙灼、非內(nèi)膜樣癌、LVSI钝侠、深肌層浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中也顯示出較高的比例该园，這可能與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性有關(guān)。

在PORTEC-3試驗(yàn)423名患者中帅韧，均選自均為高風(fēng)險(xiǎn)患者（內(nèi)膜樣癌G3里初、IA合并LVSI內(nèi)膜樣癌G3、IB忽舟，內(nèi)膜樣癌II双妨、III期，非內(nèi)模樣子宮內(nèi)膜癌侵襲性癌I叮阅、II或III期）刁品，對(duì)比了輔助放化療（CTRT）與放療（RT）在不同分子分型中的主要終點(diǎn)RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存）和次要終點(diǎn)OS（總生存），發(fā)現(xiàn)p53突變型患者放化療顯著優(yōu)于放療（左圖）[7]浩姥。此外挑随，一項(xiàng)對(duì)880例早期高味置穑患者采取觀察匪凉、外照射和后裝對(duì)局部復(fù)發(fā)的影響對(duì)比的研究中众眨，結(jié)果顯示對(duì)于p53突變型患者针肥，優(yōu)選外照射方式放療（右圖）[8]郭变。

左圖：P53突變型躏尉，放化療（CTRT紅色）優(yōu)于放療（RT藍(lán)綠色）右圖：P53突變型瞧预，外照射（紅色）優(yōu)于后裝或無(wú)治療（藍(lán)綠色）

在一回顧性分析90例接受保留生育功能治療的患者研究中谱净，使用二代測(cè)序（NGS）panel將這些患者分為4種亞型弊决，所有患者均接受內(nèi)分泌治療和宮腔鏡檢查噪舀，治療期間每3個(gè)月行宮腔鏡檢查評(píng)估治療效果[9]。

(A) 通過(guò) Kaplan-Meier 分析和對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較不同分子分類的 CR 治療持續(xù)時(shí)間飘诗。(B)通過(guò) Kaplan-Meier 分析確定不同體細(xì)胞突變體之間的治療到 CR 的持續(xù)時(shí)間傅联，并通過(guò)對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì) TP53 WT 進(jìn)行比較。(a）有或無(wú)體細(xì)胞突變的患者疚察；（b）有或無(wú) PTEN 突變的患者蒸走；（c）有或無(wú) PIK3CA 突變的患者；（d）有或無(wú) KRAS 突變的患者貌嫡。

分析發(fā)現(xiàn)POLE突變患者的疾病進(jìn)展率最高（50.0%比驻，P=0.013）该溯，而微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）組的復(fù)發(fā)率最高（50.0%，P=0.042）别惦，PIK3CA突變（HR：0.61狈茉；95%CI：0.37-0.99；P=0.046）與顯著較低的累積完全緩解（CR）率相關(guān)掸掸，KRAS突變與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)（P=0.002）氯庆。在TP53野生型患者中，PTEN和PIK3CA突變顯著延長(zhǎng)達(dá)到CR的治療持續(xù)時(shí)間（log rank P=0.034扰付；P=0.018）堤撵。對(duì)接受保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型檢測(cè)，有助于選擇合適的治療方案羽莺，從而獲得更好的預(yù)后实昨。

EC的分子分型是一個(gè)有用的分類系統(tǒng)，適用于接受保育治療的患者盐固。然而荒给，其對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)應(yīng)與手術(shù)患者的指導(dǎo)相區(qū)別。此外刁卜，研究發(fā)現(xiàn)其他一些基因的體細(xì)胞致病突變也與保育治療的預(yù)后相關(guān)志电，包括PTEN、KRAS和PIK3CA蛔趴。分子分型具有鑒別有相似組織學(xué)特征但預(yù)后不同的EC患者的潛力挑辆，從而為具有獨(dú)特分子譜的患者提供個(gè)體化治療和監(jiān)測(cè)方案。

人類子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測(cè)試劑盒

飛朔生物采用自主專利RingCap?建庫(kù)高通量測(cè)序的方法夺脾，檢測(cè)POLE、MMR茉继、TP53等27個(gè)基因咧叭，以及MSI狀態(tài)。

人類子宮內(nèi)膜癌分子分型檢測(cè)試劑盒（高通量測(cè)序法）SPACEGEN僅供科研使用

檢測(cè)優(yōu)勢(shì)

?1.檢測(cè)全面：檢測(cè)POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域和TP53基因全編碼區(qū)烁竭，增加多個(gè)輔助分型和靶向用藥基因菲茬。

2.靈敏度高：高深度測(cè)序檢測(cè)分型基因的低頻突變；專為子宮內(nèi)膜癌設(shè)計(jì)的MSI位點(diǎn)派撕，可有效檢出常見(jiàn)的微偏移婉弹。

3.科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)：性能經(jīng)中檢院驗(yàn)證，專利獲上海市優(yōu)秀發(fā)明銀獎(jiǎng)终吼，多篇科研文獻(xiàn)支持镀赌。

4.操作簡(jiǎn)單：采用RingCap?專利技術(shù)和八聯(lián)管預(yù)分裝試劑，建庫(kù)方法簡(jiǎn)便际跪。

參考文獻(xiàn)

[1] Cancer Commun (Lond). 2024 Mar;44(3):297-360.

[2] Nature商佛，2013喉钢，497：67-73.

[3] Mod Pathol，2015良姆，28：836-844.

[4] Clin Cancer Res肠虽，2016，108（22）：4215-4224.

[5] Int J Gynecol Cancer玛追，2021税课，160：12-39.

[6] Int J Gynaecol Obstet，2023痊剖，162： 383-394.

[7] Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):295-309.

[8] J Clin Oncol. 2023 Sep 20;41(27):4369-4380.

[9] Front Oncol. 2023 Nov 9;13:1282356.

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