盡管lncRNA作為單點(diǎn)創(chuàng)新已經(jīng)沒(méi)有那么充分厢漩，但是lncRNA與其他熱點(diǎn)的交叉方向依舊是國(guó)自然中標(biāo)熱門。你的國(guó)自然標(biāo)書是不是還需要一些lncRNA的素材岩臣？
今天小編分享的這篇發(fā)表在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》的綜述系統(tǒng)論述了lncRNA的生成溜嗜、亞細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平的基因調(diào)控功能與機(jī)制架谎，并且探討了lncRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的功能和潛在應(yīng)用炸宵。
lncRNAs的生物發(fā)生
大多數(shù)lncRNA由PolⅡ轉(zhuǎn)錄。因此谷扣，許多具有5′端m7G帽和3′端poly（A）尾土全，并且被認(rèn)為與mRNAs類似地轉(zhuǎn)錄和處理。然而会涎，最近的研究已經(jīng)開(kāi)始揭示lncRNA的不同轉(zhuǎn)錄裹匙、加工、輸出和轉(zhuǎn)換末秃，這與它們的細(xì)胞命運(yùn)和功能密切相關(guān)概页。
lncRNAs的轉(zhuǎn)錄與加工
lncRNA的核定位和命運(yùn)在多個(gè)層次上受到協(xié)調(diào)調(diào)控，從轉(zhuǎn)錄和加工到核輸出蛔溃，通過(guò)順式結(jié)構(gòu)中的多個(gè)序列基序和反式結(jié)構(gòu)中的多個(gè)因子绰沥。除了與染色質(zhì)相連外，一些核保留的功能性lncRNA還特別定位于無(wú)膜核域贺待。盡管這類最具代表性的lncRNA是通過(guò)不尋常的生物發(fā)生途徑加工的徽曲，但在特定的核結(jié)構(gòu)域中捕獲這類lncRNA的分子機(jī)制仍不清楚。盡管如此麸塞，鑒于lncRNA的不同形式秃臣、大小和功能，仍需要更多的工作來(lái)剖析控制lncRNA不同核定位模式的機(jī)制的區(qū)別和共性。
lncRNA的細(xì)胞質(zhì)輸出
很大一部分lncRNA被輸出到細(xì)胞質(zhì)中奥此；這些lncRNA大概與mRNAs有相同的處理和輸出途徑弧哎。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究顯示稚虎，具有一個(gè)或只有幾個(gè)外顯子的A/U豐富以及長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本依賴于NXF1途徑進(jìn)行輸出撤嫩。由于lncRNA與mRNA相比，外顯子往往較少蠢终，因此它們優(yōu)先利用這種輸出途徑序攘。抵達(dá)細(xì)胞質(zhì)后，lncRNA可能經(jīng)歷特定的分選過(guò)程寻拂，將不同的lncRNA分配到特定的細(xì)胞器中程奠，或者分布在細(xì)胞質(zhì)中，并與不同的RNA結(jié)合蛋白（RBPs）關(guān)聯(lián)祭钉。
lncRNA的基因調(diào)控
基因表達(dá)受lncRNA多水平調(diào)控瞄沙。lncRNA通過(guò)與DNA、RNA和蛋白質(zhì)的相互作用慌核，調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能以及鄰近和遠(yuǎn)緣基因的轉(zhuǎn)錄距境，影響RNA的剪接、穩(wěn)定性和翻譯遂铡。此外肮疗，lncRNA參與細(xì)胞器和核凝聚物的形成和調(diào)節(jié)。
染色質(zhì)調(diào)控
蛋白質(zhì)-lncRNA在染色質(zhì)上的定位和功能：許多l(xiāng)ncRNA定位于染色質(zhì)上扒接，在染色質(zhì)上它們可以與蛋白質(zhì)相互作用伪货，促進(jìn)或抑制它們?cè)诎邢駾NA區(qū)域的結(jié)合和活性。此外例如CTCF介導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用钾怔，也可以作為靶基因上lncRNA直接轉(zhuǎn)錄效應(yīng)的促進(jìn)劑碱呼。盡管lncRNA與染色質(zhì)因子的結(jié)合引起了人們的極大興趣，但在評(píng)估這種相互作用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎宗侦，在這些研究中應(yīng)采用嚴(yán)格的方法愚臀。此外，一個(gè)給定的lncRNA與其相互作用的因子的表達(dá)水平可以確定lncRNA對(duì)靶染色質(zhì)的影響程度矾利。PRC2在目標(biāo)染色質(zhì)上的結(jié)合和擴(kuò)散已被特別描述為由幾個(gè)lncRNA促進(jìn)的姑裂，在某些情況下是通過(guò)特征良好的序列元素。這種類型的相互作用可以發(fā)生在順式和反式中男旗。其他因素很可能參與調(diào)控lncRNA介導(dǎo)的PRC靶向舶斧。除了基因沉默因子外，lncRNA還可以招募染色質(zhì)修飾劑察皇，促進(jìn)基因激活茴厉。
lncRNA和DNA之間的直接相互作用：lncRNA的一個(gè)基本特征是它們有可能與DNA產(chǎn)生雜交結(jié)構(gòu)以影響染色質(zhì)的可及性泽台。這種相互作用可以采取三螺旋（triplexes）或R環(huán)的形式。由于難以在體內(nèi)檢測(cè)到這兩種類型的結(jié)構(gòu)矾缓，這兩種結(jié)構(gòu)的實(shí)際普遍性仍然未知怀酷。然而，三聯(lián)體和R-環(huán)的形成很可能是普遍的嗜闻，對(duì)許多l(xiāng)ncRNA的調(diào)控活動(dòng)至關(guān)重要蜕依。RNA–DNA–DNA三聯(lián)體被認(rèn)為是非編碼RNA–DNA相互作用介導(dǎo)基因沉默或激活的一個(gè)例子。一個(gè)更廣泛研究的lncRNA與染色質(zhì)相互作用的模式發(fā)生在R環(huán)上泞辐，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是對(duì)基因組穩(wěn)定性的威脅笔横。然而，R環(huán)的短暫性使其成為理想的調(diào)控中樞咐吼，最近的研究結(jié)果表明，它們可以作為基因表達(dá)的調(diào)節(jié)者和DNA修復(fù)的協(xié)調(diào)者進(jìn)行重新評(píng)估商佑。
轉(zhuǎn)錄調(diào)控
lncRNA與其鄰近基因之間的相對(duì)位置是決定其調(diào)控關(guān)系的關(guān)鍵因素锯茄。由于發(fā)現(xiàn)廣泛的反義和雙向lncRNA轉(zhuǎn)錄在進(jìn)化上是保守的，因此lncRNA的非隨機(jī)基因組分布可能代表了基因在進(jìn)化上的一種適應(yīng)茶没，即以特定背景的方式調(diào)節(jié)自身的表達(dá)肌幽。
通過(guò)lncRNA進(jìn)行基因沉默：lncRNA所介導(dǎo)的最著名的基因抑制機(jī)制與基因劑量補(bǔ)償有關(guān)，這種功能的主要代表是lncRNA XIST抓半；在其他基因座喂急，順式作用的lncRNA可以通過(guò)直接或間接地與靠近其轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的染色質(zhì)相互作用來(lái)促進(jìn)染色質(zhì)的非活性狀態(tài)；lncRNA可以通過(guò)干擾轉(zhuǎn)錄機(jī)制來(lái)抑制基因的表達(dá)笛求，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子或Pol II在被抑制的啟動(dòng)子上的招募改變廊移，組蛋白修飾的改變和染色質(zhì)可及性的降低，例如小鼠印記Airn lncRNA探入，它決定了mESC分化過(guò)程中等位基因特異性表達(dá)的發(fā)生狡孔。
在增強(qiáng)子上轉(zhuǎn)錄的lncRNA：活性增強(qiáng)子可以轉(zhuǎn)錄成兩種主要的lncRNA：eRNAs和增強(qiáng)子相關(guān)的lncRNA（elncRNA）。這兩組轉(zhuǎn)錄本的主要區(qū)別在于它們的特點(diǎn)：eRNAs是相對(duì)較短的雙向封頂轉(zhuǎn)錄本蜂嗽，通常是無(wú)片段的苗膝、非聚腺苷酸化的和不穩(wěn)定的。相比之下植旧，elncRNA大多是單向的辱揭、多聚腺苷酸化的和拼接的。一些增強(qiáng)子位點(diǎn)產(chǎn)生elncRNA病附，其表達(dá)與其增強(qiáng)子元件的表達(dá)有關(guān)问窃。值得注意的是，elncRNA剪接與相關(guān)增強(qiáng)子的活性呈正相關(guān)胖喳，并與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的豐度呈正相關(guān)泡躯。此外，elncRNA可以與染色質(zhì)調(diào)控蛋白協(xié)同調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。eRNA功能的基因激活機(jī)制也可以定義elncRNA的功能较剃。elncRNA激活的基因常常導(dǎo)致與人類疾病相關(guān)的復(fù)雜表型咕别。
涉及順式作用lncRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：lncRNA對(duì)順式基因的調(diào)控不僅僅是由一個(gè)lncRNA對(duì)鄰近基因的一對(duì)一效應(yīng)所決定的，lncRNA是復(fù)雜的調(diào)控單元的一部分写穴，在這個(gè)單元中惰拱，一個(gè)蛋白編碼基因的表達(dá)可能受到兩個(gè)或多個(gè)lncRNA以及轉(zhuǎn)錄物依賴性和轉(zhuǎn)錄物無(wú)關(guān)性機(jī)制的協(xié)調(diào)活動(dòng)調(diào)控。其中一些單元作用于基本的發(fā)育基因或在維持正常和過(guò)度增殖過(guò)程之間的平衡方面具有重要功能的位點(diǎn)啊送。幾個(gè)相互依賴的因素出現(xiàn)在lncRNA功能的關(guān)鍵調(diào)控因素中：lncRNA和靶基因的相對(duì)位置偿短，共同轉(zhuǎn)錄RNA-DNA和RNA-蛋白質(zhì)相互作用的形成，以及調(diào)控效應(yīng)是由lncRNA轉(zhuǎn)錄物還是由其轉(zhuǎn)錄物介導(dǎo)馋没。這些因素的細(xì)胞特異性共存決定了各個(gè)lncRNA的調(diào)控潛力昔逗。
在核組織中的作用
定位在細(xì)胞核的lncRNA，可以與DNA篷朵、RNA勾怒、蛋白質(zhì)等多種分子相互作用，調(diào)控染色體結(jié)構(gòu)和功能声旺；或者順式或反式調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄笔链，影響mRNA的剪接、穩(wěn)定和翻譯等腮猖。一些lncRNA定位在細(xì)胞核內(nèi)的無(wú)膜亞結(jié)構(gòu)內(nèi)鉴扫，如核斑?(nuclear speckle)、核旁斑?(paraspeckle)澈缺、核內(nèi)應(yīng)激小體?(nuclear stress body)?等, 參與調(diào)控他們的組裝和功能坪创。
轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控作用
除了在轉(zhuǎn)錄調(diào)控和核組織中的作用外，lncRNA還控制著基因表達(dá)的其他幾個(gè)方面谍椅，有些lncRNAs甚至被翻譯成功能性肽误堡。盡管如此，作為非編碼RNA雏吭，lncRNA主要是通過(guò)其與蛋白質(zhì)和核酸建立相互作用的能力發(fā)揮作用锁施。
lncRNA與蛋白質(zhì)直接相互作用的模式：lncRNA通過(guò)與RNA序列座或結(jié)構(gòu)結(jié)合形成特定的lncRNA-蛋白復(fù)合物(lncRNPs)，從而參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控杖们，導(dǎo)致mRNA剪接和轉(zhuǎn)換的改變悉抵，在某些生物學(xué)背景下，還參與信號(hào)通路的調(diào)節(jié)摘完。除了與序列座結(jié)合外姥饰，lncRNA還可以折疊成結(jié)構(gòu)，與參與關(guān)鍵信號(hào)通路的蛋白質(zhì)相互作用孝治。
與其他RNA配對(duì)以招募蛋白質(zhì)復(fù)合物：一些lncRNA可以直接與其他RNA進(jìn)行堿基配對(duì)列粪，隨后招募參與mRNA降解的蛋白审磁。反式作用的lncRNA正在成為重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子。未來(lái)的研究不僅需要通過(guò)鑒定lncRNA的功能模塊來(lái)更好地剖析單個(gè)lncRNA-蛋白質(zhì)相互作用的分子基礎(chǔ)岂座，而且還需要揭示不同lncRNA之間的機(jī)制共性态蒂。
海綿狀小RNA：一些含有miRNA互補(bǔ)位點(diǎn)的lncRNA可以作為競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA或miRNAs的“海綿”調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而降低靶向mRNAs的miRNAs可用性费什。
細(xì)胞器的調(diào)節(jié)功能：許多l(xiāng)ncRNA被定位到特定的細(xì)胞器钾恢，如外泌體和線粒體。由于外泌體定期被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中鸳址，外泌體定位的lncRNA可以被分泌并最終進(jìn)入受體細(xì)胞瘩蚪，在這些細(xì)胞中，lncRNA被發(fā)現(xiàn)參與了表觀遺傳調(diào)控稿黍、細(xì)胞類型重編程和基因組不穩(wěn)定性疹瘦。線粒體定位的lncRNA可以由核DNA和線粒體DNA編碼，并且通常與線粒體代謝巡球、細(xì)胞凋亡和線粒體與核的串聯(lián)有關(guān)拱礁。
lncRNA的生理病理作用
lncRNA的各種基因調(diào)控活動(dòng)影響著生理學(xué)的不同方面，從細(xì)胞分化辕漂、生長(zhǎng)和對(duì)各種壓力及刺激的反應(yīng)，到在神經(jīng)吴超、肌肉钉嘹、心血管、脂肪鲸阻、造血和免疫系統(tǒng)及其相關(guān)病理中的關(guān)鍵作用跋涣。
神經(jīng)元分化與紊亂
中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育是一個(gè)特別復(fù)雜的過(guò)程，需要精確的基因時(shí)空調(diào)控鸟悴。哺乳動(dòng)物的大腦是一個(gè)轉(zhuǎn)錄高度復(fù)雜的器官陈辱，表達(dá)了大約40%的哺乳動(dòng)物lncRNA。細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠模型已經(jīng)將lncRNA牽扯到神經(jīng)元分化和損傷后的再生中细诸。這些lncRNAs通常與在神經(jīng)發(fā)生中具有特殊作用的蛋白編碼基因有關(guān)沛贪。例如，lncRNA Silc1和轉(zhuǎn)錄因子SOX11在小鼠背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞中共表達(dá)震贵，并在神經(jīng)損傷后共同誘導(dǎo)利赋。一些lncRNA的脫調(diào)與帕金森病、亨廷頓病猩系、側(cè)肌萎縮性硬化癥或阿爾茨海默病有關(guān)媚送。例如，BACE1-AS可促進(jìn)BACE1 mRNA的穩(wěn)定性寇甸，導(dǎo)致阿爾茨海默病患者腦中神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白水平增加塘偎。在這些人的血漿中可以檢測(cè)到BACE1-AS疗涉，從而作為一種潛在的疾病生物標(biāo)志物。
造血和免疫反應(yīng)
lncRNA在造血細(xì)胞分化中作用的廣泛研究強(qiáng)調(diào)了分化驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子和lncRNA的協(xié)調(diào)活動(dòng)吟秩。因此咱扣，lncRNA在激活或抑制編碼炎癥分子的基因表達(dá)方面具有決定性作用。關(guān)鍵免疫基因的誘導(dǎo)可能取決于炎癥刺激之前其調(diào)節(jié)lncRNA的表達(dá)峰尝，代表了訓(xùn)練免疫中免疫基因引物的必要步驟偏窝。lncRNA的活動(dòng)參與了對(duì)分化線索和應(yīng)激的反應(yīng)，觸發(fā)了基因表達(dá)武学，其中它們表現(xiàn)出高度特異的調(diào)控功能祭往，是正確分化和組織穩(wěn)態(tài)所必需的。
與癌癥相關(guān)的lncRNA
與癌癥發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的lncRNA的數(shù)量不斷增加火窒，可以在Lnc2Cancer或Cancer LncRNA ?Census數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢硼补。lncRNA參與獲取癌細(xì)胞的每一個(gè)特征，從增殖和生存的內(nèi)在能力熏矿，增加新陳代謝已骇，到與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系。有大量證據(jù)表明細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)依賴于lncRNA的作用票编。盡管在癌細(xì)胞中表達(dá)的數(shù)千個(gè)lncRNA中只有一小部分可能在某種程度上發(fā)揮作用褪储，但這些仍在很大程度上有待研究。lncRNA在化療和免疫治療中的作用慧域、與腫瘤預(yù)后的關(guān)系以及對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響等相關(guān)問(wèn)題值得進(jìn)一步研究鲤竹。
lncRNA作為治療靶點(diǎn)
在疾病中具有關(guān)鍵作用的lncRNA可能是治療靶點(diǎn)。高組織特異性和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)特定方面的調(diào)節(jié)表明昔榴，lncRNA在與其靶向相關(guān)的潛在辛藻、不良毒性作用方面優(yōu)于蛋白質(zhì)。此外互订，缺乏翻譯吱肌，快速轉(zhuǎn)換和低表達(dá)水平可能有助于以較低的劑量產(chǎn)生更快的效果。目前仰禽，治療性lncRNA靶向的最先進(jìn)嘗試是基于反義寡核苷酸（ASO）的使用氮墨。這些分子本質(zhì)上是單鏈DNA寡核苷酸，可以基于序列同源性和RNA可及性快速設(shè)計(jì)坟瓢。重要的是勇边，ASOs適用于下調(diào)保留在細(xì)胞核中的lncRNA。使用小分子來(lái)靶向lncRNA的開(kāi)發(fā)較少折联×０基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的工具是精確調(diào)控lncRNA的最通用和最有前途的工具之一。
雖然目前我們對(duì)lncRNA的特征和功能多樣性有了較為清晰的認(rèn)識(shí)诚镰。然而這種認(rèn)識(shí)只代表了其基因調(diào)控潛力的一小部分奕坟。鑒于其非編碼的性質(zhì)和較低的序列保護(hù)性祥款，我們?nèi)匀贿h(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有理解lncRNA序列和結(jié)構(gòu)特征如何與其功能相關(guān)。越來(lái)越明顯的是月杉，lncRNA的多種特征可以定義其功能刃跛。這些特征包括它們的序列、表達(dá)水平苛萎、加工桨昙、細(xì)胞定位、結(jié)構(gòu)組織以及與其他分子的相互作用腌歉。對(duì)所有這些特征的綜合認(rèn)識(shí)將有望提高功能性lncRNA的識(shí)別和分類水平蛙酪。
lncRNA如何影響復(fù)雜的生理過(guò)程和疾病的發(fā)生是非常重要的問(wèn)題。我們目前的認(rèn)識(shí)表明翘盖，lncRNA可以對(duì)細(xì)胞的規(guī)格和疾病進(jìn)行微調(diào)桂塞。這些功能需要更深入的理解，不僅要提供生理病理過(guò)程的完整圖像馍驯，而且因?yàn)閘ncRNA可以以高度特異性作為治療靶點(diǎn)阁危。考慮到它們的特點(diǎn)汰瘫，疾病相關(guān)的lncRNA在個(gè)體化治療中具有更大的相關(guān)性狂打。這一領(lǐng)域的進(jìn)展將與更好地理解lncRNA的基因調(diào)控方式密切相關(guān)。
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首發(fā)公號(hào)：國(guó)家基因庫(kù)大數(shù)據(jù)平臺(tái)
參考文獻(xiàn)
Statello L, Guo C J, Chen L L, et al. Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2020: 1-23.
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