Sci Adv | 深度學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)TCR序列對(duì)免疫療法反應(yīng)

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-12-09 13:10?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析

約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel綜合癌癥中心及其Bloomberg~Kimmel癌癥免疫治療研究所的科學(xué)家們報(bào)告稱荧库，他們成功地訓(xùn)練了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，可以事后預(yù)測(cè)哪些黑色素瘤患者對(duì)治療有反應(yīng)瓮具，哪些沒有反應(yīng)丙唧。開源程序DeepTCR被證明是一種有價(jià)值的預(yù)測(cè)性臨床工具，但它也幫助研究人員了解了患者對(duì)免疫治療反應(yīng)的生物機(jī)制辣之。

該團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》上發(fā)表了他們的研究“Deep learning reveals predictive sequence concepts within immune repertoires to immunotherapy”掰伸。

“T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序已被用于表征對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)。然而怀估，大多數(shù)分析都局限于定量測(cè)量狮鸭，如克隆性合搅，沒有利用互補(bǔ)決定區(qū)3（CDR3）序列∑缃叮”研究人員寫道灾部。

“我們使用DeepTCR，一種深度學(xué)習(xí)算法框架惯退，來揭示可以預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的序列概念赌髓。我們證明，DeepTCR可以預(yù)測(cè)反應(yīng)催跪，并使用該模型來推斷預(yù)測(cè)特征的抗原特異性及其在治療過程中的獨(dú)特動(dòng)態(tài)锁蠕。無應(yīng)答的預(yù)測(cè)特征與預(yù)測(cè)識(shí)別腫瘤特異性抗原的TCR的高頻率相關(guān)，這些腫瘤特異性TCR在無應(yīng)答者的治療過程中經(jīng)歷了更高程度的動(dòng)態(tài)變化懊蒸∪偾悖”

“這些結(jié)果與一種生物學(xué)模型相一致，即無應(yīng)答者的標(biāo)志是腫瘤特異性T細(xì)胞的積累骑丸，這些細(xì)胞在治療過程中會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)換舌仍，這可能是因?yàn)闊o應(yīng)答者中這些T細(xì)胞的功能失調(diào)⊥ㄎ＃”

“DeepTCR的預(yù)測(cè)能力令人興奮铸豁。”該研究的第一作者菊碟、伊坎醫(yī)學(xué)院西奈山醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士John William Sidhom說道节芥，“但我發(fā)現(xiàn)更令人著迷的是，我們能夠看到該模型了解到的免疫系統(tǒng)對(duì)免疫療法的反應(yīng)框沟。我們現(xiàn)在可以利用這些信息為許多疾病藏古，甚至包括腫瘤學(xué)以外的疾病，開發(fā)更強(qiáng)大的模型忍燥，并可能開發(fā)更好的治療方法拧晕。”

DeepTCR是由Sidhom在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院開發(fā)的梅垄，當(dāng)時(shí)他還是一名醫(yī)學(xué)博士/博士研究生厂捞。它使用深度學(xué)習(xí)來識(shí)別大量數(shù)據(jù)中的模式。在這種情況下队丝，數(shù)據(jù)是T細(xì)胞受體或TCR的氨基酸序列靡馁。當(dāng)TCR被來自癌癥、細(xì)菌或病毒的蛋白質(zhì)激活時(shí)机久，它的T細(xì)胞會(huì)釋放分子以消除威脅臭墨，同時(shí)克隆自己以強(qiáng)化反應(yīng)。

不幸的是膘盖，一些腫瘤細(xì)胞發(fā)展出阻斷T細(xì)胞反應(yīng)的方法胧弛，即使TCR已經(jīng)被激活尤误。目前的免疫治療藥物，被稱為檢查點(diǎn)抑制劑结缚，由抑制腫瘤中這種能力的蛋白質(zhì)組成损晤，導(dǎo)致T細(xì)胞對(duì)癌癥做出反應(yīng)。然而红竭，這些藥物只能幫助少數(shù)患者尤勋。

在當(dāng)前的研究中，Sidhom（現(xiàn)在是一名住院醫(yī)生）茵宪，使用了在CheckMate 038臨床試驗(yàn)中收集的材料最冰，該試驗(yàn)測(cè)試了一種免疫治療藥物（nivolumab）與兩種藥物（nivolumab和ipilimumab）聯(lián)合治療43例無法手術(shù)的黑色素瘤患者的療效。在治療之前和治療期間眉厨，對(duì)含有浸潤T細(xì)胞陣列的腫瘤進(jìn)行了活檢锌奴。

在CheckMate的研究中兽狭，使用單一藥物治療的患者與使用兩種藥物聯(lián)合治療的患者相比沒有顯著差異憾股。兩組患者中有一部分有反應(yīng)，另一部分沒有反應(yīng)箕慧。

Sidhom使用基因測(cè)序服球，通過確定每次活檢中TCR的類型和數(shù)量，來發(fā)現(xiàn)每個(gè)腫瘤周圍的TCR庫颠焦。然后斩熊，他將這些數(shù)據(jù)輸入DeepTCR程序，并告訴該程序哪些數(shù)據(jù)集屬于有反應(yīng)者伐庭，哪些數(shù)據(jù)集屬于無反應(yīng)者粉渠。然后算法尋找模式。

研究人員首先詢問圾另，治療前有應(yīng)答者和無應(yīng)答者的免疫治療TCR反應(yīng)是否存在差異霸株。算法識(shí)別的差異作為已知生物標(biāo)志物——用于指導(dǎo)治療的腫瘤分子特征，來預(yù)測(cè)患者反應(yīng)集乔。然而去件，在該算法可用于臨床指導(dǎo)治療之前，研究人員需要在更大的患者群體中確認(rèn)這些發(fā)現(xiàn)扰路。

“基于腫瘤免疫微環(huán)境的精準(zhǔn)免疫治療對(duì)于指導(dǎo)每個(gè)患者的最佳治療方案選擇至關(guān)重要尤溜。”腫瘤學(xué)教授汗唱、Bloomberg~Kimmel癌癥免疫治療研究所所長Drew Pardoll醫(yī)學(xué)博士說宫莱，“這些DeepTCR的發(fā)現(xiàn)為預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)定義了一個(gè)新的維度，通過應(yīng)用一種新的人工智能策略來消除腫瘤浸潤T細(xì)胞表達(dá)的大量受體哩罪，這是負(fù)責(zé)直接殺死腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵免疫成分授霸》视。”