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北京時(shí)間2018年10月1日17:30，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)公布了2018年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者名單。
艾利森與本庶佑分別作為免疫調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白CTLA-4與PD-1的首度闡明者
獲獎(jiǎng)?wù)吆喗?/h2>
James P. Allison
1948年赂毯，出生于美國得克薩斯州坎吻，1973年，獲得德克薩斯大學(xué)博士學(xué)位朴译，從2012年開始蟆融，就職于德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心草巡。2014年獲生命科學(xué)突破獎(jiǎng)、唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)型酥。
Tasuku Honjo
1942年出生于日本東京山憨，1966年，榮獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位弥喉，目前就職于日本京都大學(xué)郁竟。日本免疫學(xué)家，美國國家科學(xué)院外籍院士档桃，日本學(xué)士院會(huì)員∏购ⅲ現(xiàn)任京都大學(xué)高等研究院特別教授。亞洲百大科學(xué)家藻肄。因PD-1、活化誘導(dǎo)胞苷脫氨酶的有關(guān)研究舉世聞名拒担，曾獲得首屆唐獎(jiǎng)生技醫(yī)藥獎(jiǎng)嘹屯、京都獎(jiǎng)以及華倫·阿波特獎(jiǎng)等重要榮譽(yù)。
獲獎(jiǎng)解讀
研究者Allison和Honjo闡明了通過抑制免疫系統(tǒng)制動(dòng)器的不同策略如何有效治療癌癥从撼。
James P. Allison教授對一種已知蛋白（即CTLA-4蛋白）進(jìn)行了深入研究州弟，該蛋白能作為免疫系統(tǒng)的制動(dòng)器钧栖。他意識(shí)到了可以通過抑制該蛋白，從而使機(jī)體免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤組織婆翔，隨后研究者James P. Allison創(chuàng)建了一種治療癌癥患者的新方法拯杠。
與此同時(shí)，研究者Tasuku Honjo在免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的蛋白質(zhì)（即PD-1蛋白）啃奴。當(dāng)對該蛋白質(zhì)的功能仔細(xì)研究后潭陪，他發(fā)現(xiàn)，該蛋白質(zhì)同樣也能作為一種制動(dòng)器最蕾。但其卻發(fā)揮著不同的作用機(jī)制依溯，而基于該研究發(fā)現(xiàn)所開發(fā)的療法或許就能有效抵御癌癥。
在20世紀(jì)90年代瘟则，當(dāng)研究者James P. Allison在加利福尼亞大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室從事研究期間黎炉，他對T細(xì)胞蛋白CTLA-4進(jìn)行了深入研究，他本人是發(fā)現(xiàn)蛋白CTLA-4能作為T細(xì)胞制動(dòng)器角色的科學(xué)家之一醋拧。如今慷嗜，其它研究小組正在研究闡明是否該蛋白能作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)。
而研究者Allison有著完全不同的想法丹壕，他開發(fā)出了一種特殊抗體洪添，能夠結(jié)合CTLA-4并且阻斷其功能（見下圖）。
如今他正在研究想要闡明是否阻斷CTLA-4蛋白的功能能夠釋放T細(xì)胞的制動(dòng)雀费，同時(shí)釋放免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞的能力干奢。Allison與其同事于1994年進(jìn)行了首輪試驗(yàn)，隨后他們又對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了重復(fù)盏袄，結(jié)果讓人不可思議忿峻。研究者所開發(fā)的特殊抗體能夠抑制制動(dòng)器并且釋放機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤T細(xì)胞活性，從而成功治療了癌癥小鼠辕羽。
盡管制藥行業(yè)對此興趣不大逛尚，但Allison一直在密切研究，他希望能夠開發(fā)出一種適合人類的新型抗癌療法刁愿。隨后當(dāng)他與其他研究人員聯(lián)合研究于2010年發(fā)表了一項(xiàng)針對惡性黑色素瘤患者的重要臨床研究成果绰寞。文章中研究者表示，多名患者身上的癌癥癥狀消失了铣口，而且諸如這樣的研究結(jié)果此前從未在患者群體中被發(fā)現(xiàn)滤钱。
左上角：T細(xì)胞的激活需要T細(xì)胞受體結(jié)合到其它被識(shí)別為異物的免疫細(xì)胞的特殊結(jié)構(gòu)上，而作為T細(xì)胞加速器的蛋白質(zhì)則是T細(xì)胞激活所需要的脑题；CTLA-4能作為T細(xì)胞的制動(dòng)器來抑制加速器的功能件缸。左下角：抵御CTLA-4的抗體（綠色）能夠阻斷制動(dòng)器的功能，從而促進(jìn)T細(xì)胞激活叔遂，并且攻擊癌細(xì)胞他炊。右上角：PD-1是另外一種T細(xì)胞制動(dòng)器争剿，其能抑制T細(xì)胞的激活。右下角：抵御PD-1的抗體能夠抑制制動(dòng)器的功能痊末，從而促進(jìn)T細(xì)胞激活蚕苇，高效攻擊癌細(xì)胞。
PD-1的發(fā)現(xiàn)及其對癌癥療法的重要性
1992年凿叠，在研究者Allison發(fā)現(xiàn)CTLA-4之前涩笤，來自日本的研究者Tasuku Honjo就發(fā)現(xiàn)了PD-1，其是T細(xì)胞表面另外一種特殊蛋白幔嫂，多年來研究者Honjo一直在探索其功能辆它。
他表示，PD-1與CTLA-4相似履恩，其也能作為T細(xì)胞的制動(dòng)器锰茉，但卻有著另外一套作用機(jī)制。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中切心，阻斷PD-1或許能作為抵御癌癥的新型療法飒筑；為此研究人員也試圖利用PD-1來有效治療癌癥患者。2012年的一項(xiàng)關(guān)鍵研究明確了治療多種不同類型癌癥的療效绽昏；研究結(jié)果非常顯著协屡，研究人員成功治療了一些轉(zhuǎn)移性的癌癥患者。同時(shí)讓患者的疾病癥狀得到了長期緩解全谤，而這在以前基本是無法實(shí)現(xiàn)的肤晓。
癌癥
“癌癥”通常泛指所有的惡性腫瘤，多表現(xiàn)出細(xì)胞分化和增殖異常认然、生長失去控制补憾、浸潤性和轉(zhuǎn)移性等特性。目前有大量的療法能用作癌癥治療卷员，包括外科手術(shù)盈匾、放療和其它策略，而且其中有些癌癥療法已經(jīng)獲得過諾貝爾獎(jiǎng)毕骡。比如治療前列腺癌的激素療法（Huggins削饵， 1966）、化學(xué)療法（Elion和Hitchins未巫， 1988）窿撬、用于白血病的骨髓移植療法（Thomas 1990）。而一些進(jìn)行性的惡性腫瘤往往難以應(yīng)對橱赠。因此尤仍，研究人員就迫切需要開發(fā)出新型的癌癥療法。在19世紀(jì)晚期和20世紀(jì)初期流行著一種新型理論狭姨，即激活機(jī)體免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤細(xì)胞或許可以成為治療惡性腫瘤的新方法宰啦。
免疫系統(tǒng)
機(jī)體免疫系統(tǒng)的基礎(chǔ)特性是能夠有效區(qū)分“自我”與“非自我”。因此當(dāng)面對外來入侵的細(xì)菌饼拍、病毒和其它威脅時(shí)赡模，機(jī)體免疫系統(tǒng)常常能有效發(fā)揮作用。T細(xì)胞是一種特殊的白細(xì)胞师抄，也是免疫防御機(jī)制的關(guān)鍵成員漓柑，T細(xì)胞表面擁有特殊的受體，能結(jié)合一些異物結(jié)構(gòu)叨吮。而諸如這樣的結(jié)合作用能夠誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)參與到防御過程中去辆布。通過添加一些扮演T細(xì)胞加速器的額外蛋白就能有效誘發(fā)一種完全成熟的免疫反應(yīng)。
同時(shí)茶鉴，很多研究人員都嘗試進(jìn)行研究來尋找特殊的蛋白質(zhì)來作為T細(xì)胞制動(dòng)器锋玲，從而抑制機(jī)體免疫激活。加速器和制動(dòng)器之間的精細(xì)化平衡對于機(jī)體免疫系統(tǒng)的嚴(yán)密控制非常重要涵叮，其能夠保證免疫系統(tǒng)充分參與到了抵御外來入侵者的攻擊中惭蹂。還能夠避免免疫系統(tǒng)過度激活而引發(fā)健康細(xì)胞和組織出現(xiàn)自身免疫破壞。
腫瘤免疫治療
腫瘤免疫治療（Immuno-Oncology割粮，IO）是通過調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)盾碗，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞舀瓢。腫瘤免疫治療的代表性“PD-1/PD-L1藥物”是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的方向之一廷雅。
癌細(xì)胞并不僅僅是一群生長失去控制的細(xì)胞；為了自身的生存京髓，它們積極地參與與免疫系統(tǒng)之間的斗爭航缀。能夠逃避免疫系統(tǒng)檢測是癌癥的一種特征。
在一項(xiàng)新的研究中朵锣，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞釋放生物“無人機(jī)”---在血液中循環(huán)的被稱作外泌體 （exosome）的小囊泡谬盐，這些小囊泡攜帶著PD-L1蛋白，這種蛋白導(dǎo)致T細(xì)胞在到達(dá)腫瘤并進(jìn)行戰(zhàn)斗之前精疲力竭---來協(xié)助這種斗爭诚些。
癌癥治療中最成功的創(chuàng)新之一是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物飞傀，這類藥物旨在阻止癌細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)而讓腫瘤茁壯成長和擴(kuò)散的企圖。這類藥物的主要靶標(biāo)之一是PD-1诬烹，即一種位于T細(xì)胞表面上的蛋白砸烦。在腫瘤細(xì)胞的表面上，它們表達(dá)一種被稱為PD-L1的對應(yīng)分子绞吁，它與T 細(xì)胞表面上的PD-1蛋白相互作用幢痘，有效地關(guān)閉了T細(xì)胞的抗癌反應(yīng)。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷這種相互作用讓T細(xì)胞重新活躍家破，從而允許它們在腫瘤中能夠釋放出殺傷癌細(xì)胞的能力颜说。
盡管已知癌細(xì)胞在它們的表面上攜帶PD-L1购岗，但是在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)來自人類黑色素瘤細(xì)胞的外泌體也在它們的表面上攜帶著PD-L1门粪。外泌體PD-L1可直接結(jié)合T細(xì)胞并抑制這些T細(xì)胞的功能喊积。鑒定出腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體PD-L1為免疫檢查點(diǎn)機(jī)制提供了一次重大更新，并對腫瘤免疫逃避提供了新見解玄妈。
相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月8 日在線發(fā)表在Nature期刊上乾吻，論文標(biāo)題為“Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response”。
論文通信作者為賓夕法尼亞大學(xué)文理學(xué)院生物學(xué)教授Wei Guo博士和賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué) 教授Xiaowei Xu博士拟蜻。
PD-1抑制劑绎签，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥酝锅。主要的作用機(jī)制诡必，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因?yàn)檫@兩個(gè)蛋白的相互作用屈张，會(huì)幫助惡性腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺擒权，典型的“金蟬脫殼”。PD-1/PD-L1抗體阁谆，通過阻斷這種“欺騙的偽裝”碳抄，促進(jìn)病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。
簡單來說场绿，腫瘤細(xì)胞為了逃避人體免疫的追殺剖效，在自身表面產(chǎn)生了一種被稱為“PD-L1”的蛋白，相當(dāng)于一個(gè)假的“良民證”焰盗。這個(gè)蛋白與免疫細(xì)胞表面的PD-1蛋白相結(jié)合璧尸，就會(huì)讓人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“這是良民”的錯(cuò)覺，從而放過腫瘤細(xì)胞熬拒，任其瘋狂繁殖爷光。
通過使用PD-1\PD-L1抑制劑，使得腫瘤細(xì)胞的“良民證”失效（如上圖）澎粟。這樣腫瘤細(xì)胞就會(huì)被免疫細(xì)胞果斷識(shí)破蛀序，對其持續(xù)圍剿，從而達(dá)到病情緩解甚至治愈活烙。
2015年8月20日徐裸，近91歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移到腦中的4個(gè)瘤塊約2毫米大小啸盏，準(zhǔn)備向世界告別重贺。幸運(yùn)的是此時(shí)神藥橫空出世，他在PD-1藥物的治療下，3個(gè)月之后腫瘤奇跡般的消失了气笙。直到今天次企，并無任何復(fù)發(fā)跡象。
腫瘤免疫治療已成為繼手術(shù)健民、化療抒巢、放療贫贝、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的又一重要手段秉犹。但PD-1/PD-L1抑制劑在臨床實(shí)踐中卻面臨很多的問題，比如治療周期長稚晚，進(jìn)口藥物費(fèi)用高昂（美國的治療費(fèi)用大約15萬美金/年崇堵，相當(dāng)于人民幣接近100萬）。中國目前看一年的費(fèi)用也在50萬人民幣上下客燕。貴也就算了鸳劳，關(guān)鍵是——還不是對每個(gè)患者都有效！
針對大部分實(shí)體瘤也搓，PD-1抗體的有效率大概10%-50%赏廓。用在不合適的人身上，不但不能緩解病情傍妒，還可能延誤病情幔摸，造成疾病進(jìn)展。
生物標(biāo)志物
生物標(biāo)志物（biomarker）作為最直接快速有效的檢測手段颤练，為了讓患者能受到準(zhǔn)確有效的治療既忆，生物標(biāo)志物就擔(dān)起了篩選患者、分類患者的重?fù)?dān)嗦玖，準(zhǔn)確找出有藥物響應(yīng)的患者患雇，讓他們盡早接受最好的治療。
目前研究較為深入的與PD-1抗體療效相關(guān)性較大的生物標(biāo)志物主要是：
（1） PD-L1陽性表達(dá)情況（PD-L1伴隨診斷）
PD-L1是一種在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白宇挫，而免疫T細(xì)胞的表面表達(dá)PD-1蛋白苛吱。
神奇的免疫治療其實(shí)就是通過單克隆抗體保護(hù)PD-1，因此器瘪，PD-L1蛋白高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞無疑就是免疫治療的靶子〈浯ⅲ現(xiàn)在這是最熱的免疫治療標(biāo)志物。相關(guān)臨床研究表明娱局，PD-L1的表達(dá)與PD-L1/PD-1抑制劑的療效相關(guān)彰亥，隨著PD-L1表達(dá)升高療效增加，疾病控制時(shí)間延長衰齐，而且預(yù)后改善∪握現(xiàn)已開展的很多關(guān)于PD-L1檢測的臨床試驗(yàn)表明，PD-L1表達(dá)陽性對預(yù)測免疫治療在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤废酷、胃癌瘟檩、食管鱗狀細(xì)胞癌等多瘤種的療效上都起到重要作用。
（2） MSI
微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite instability澈蟆，MSI）也是明星生物標(biāo)志物之一墨辛，微衛(wèi)星序列（Microsatellite，MS）在真核生物基因組中約占5%趴俘，是基因重組和變異的來源睹簇。
MSI便是由于在遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中，各種錯(cuò)誤的累積所致寥闪。腫瘤細(xì)胞的DNA突變多表現(xiàn)在微衛(wèi)星序列異常太惠，免疫細(xì)胞一眼就看出來有問題。MSI最大的問題是應(yīng)用很少疲憋，只有在很少的癌種很苛刻的條件下才能使用凿渊，而且對于樣本要求很高，很多時(shí)候需要手術(shù)或者穿刺缚柳。
（3） TMB
腫瘤突變負(fù)荷（Tumor mutation burden埃脏，TMB）是腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目。原理和MSI非常相似秋忙，只不過突變不在MS上彩掐，而在全基因組之中。因此翰绊，TMB高也是預(yù)測使用PD-1抗體是否有效的一個(gè)重要生物標(biāo)志物佩谷。
只是TMB檢測更昂貴，而且檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)非常不統(tǒng)一监嗜。而且不同癌種的TMB水平也很不一樣谐檀。另外年齡也是一個(gè)很大的影響因素，年齡越高TMB越高裁奇，會(huì)影響正常值桐猬。
（4） EBV
EBV就是EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）刽肠。EBV是鼻咽癌和胃癌中經(jīng)常出現(xiàn)的外來入侵者溃肪。病毒的DNA會(huì)插入到人細(xì)胞DNA基因組序列中，導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常音五。
根據(jù)文獻(xiàn)中提供的PD/SD/PR/CR的四種患者用藥效果惫撰，我們計(jì)算每一個(gè)生物標(biāo)志物的敏感性和特異性，得出：
PD-L1的敏感性=100%躺涝，特異性=63.16%
MSI的敏感性=40%厨钻，特異性=97.62%
TMB的敏感性=42.86%，特異性=94.87%
EBV的敏感性=40%，特異性=100%
PD-L1的敏感性100%夯膀，患者不會(huì)漏診诗充，大大提高了藥物的有效性，是優(yōu)秀的生物標(biāo)志物诱建。目前病理上PD-L1檢測雖然有效蝴蜓，但還不是完美的。有以下幾個(gè)缺點(diǎn)：
不夠標(biāo)準(zhǔn)化：病理的判讀還是過于依賴病理醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)俺猿。
假陰性：越來越多的數(shù)據(jù)證明IHC的結(jié)果有比較多的假陰性茎匠，尤其在活檢穿刺的樣品。由于PD-L1表達(dá)在組織上的空間異質(zhì)性辜荠，穿刺樣品由于組織量的局限汽抚，經(jīng)常導(dǎo)致假陰性。
無法取得組織伯病。大約有40%的患者因?yàn)椴辉敢猓蛘邔?shí)際操作的原因否过，都獲得不到組織樣本午笛。
即使有了組織樣本，由于時(shí)效性以及取樣痛苦性苗桂，不能經(jīng)常獲得動(dòng)態(tài)药磺、實(shí)時(shí)的數(shù)據(jù)。
針對這一問題的解決方案就在于液體活檢煤伟。利用靈敏的液體活檢CTC檢測技術(shù)癌佩，可以檢測出游離于外周血中的腫瘤細(xì)胞，再進(jìn)行分析便锨，就精準(zhǔn)可以測出CTC上的PD-L1表達(dá).
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