導(dǎo)讀

Nipah 病毒（NiV）是一種單鏈、負(fù)義蹲盘、高致死率的 RNA 病毒揖铜。在印度和孟加拉國(guó)，其致死率高達(dá) 70-80%柏肪，但目前尚無(wú)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)可的藥物或疫苗姐刁。

NiV 的附著糖蛋白（NiV-G）對(duì)病毒侵入人類(lèi)細(xì)胞至關(guān)重要，其中人類(lèi)細(xì)胞表面受體 ephrin-B2 是 NiV 的關(guān)鍵靶標(biāo)烦味。目前大多數(shù)研究都集中在 NiV-G 或人類(lèi) ephrin-B 上聂使。

奎諾酮衍生物作為許多認(rèn)可藥物的有效結(jié)構(gòu)框架，已用于治療各種細(xì)菌谬俄、病毒性呼吸道和尿路感染柏靶，以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病。研究者利用基于奎諾酮衍生物的結(jié)構(gòu)框架溃论，從 PubChem 數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出 1500 多個(gè)衍生物屎蜓，針對(duì) NiV-G 和 ephrin-B2 蛋白進(jìn)行研究。

這些衍生物首先基于藥物相似性進(jìn)行篩選钥勋，然后使用 Schrodinger 軟件進(jìn)行分子對(duì)接炬转。基于對(duì)接分?jǐn)?shù)排名算灸，選擇了十種最佳分子進(jìn)行吸收扼劈、分布、代謝菲驴、排泄和毒性（ADMET）分析荐吵。接下來(lái)，選取了五種分子進(jìn)行 200 納秒分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬研究赊瞬，隨后通過(guò) Schrodinger 的 Prime 模塊進(jìn)行 MM-GBSA 研究先煎。

經(jīng)過(guò)詳盡的分析，研究者確定了三種潛在的 NiV 藥物分子：PubChem CID 23646770巧涧、PubChem CID 67726448 的類(lèi)似物榨婆、以及 PubChem CID 10613168，其預(yù)測(cè) Ki 值分別為 0.480 μm褒侧、0.785 μm 和 0.380 μm良风。這些提出的分子可能是針對(duì) NiV-G 和人類(lèi) ephrin-B2 的未來(lái)藥物谊迄，但需要進(jìn)一步的體內(nèi)驗(yàn)證。

方法

研究背景

研究者選取奎諾酮衍生物作為尼帕病毒（NiV）的多個(gè)靶標(biāo)蛋白的研究對(duì)象烟央。細(xì)胞受體 ephrin-B2 和 B3 在亨尼帕病毒表面糖蛋白 G 的結(jié)合中起關(guān)鍵作用统诺。研究以 2008 年公布的 NiV-G 和 ephrin-B2 蛋白結(jié)構(gòu)（PDB ID：2VSM）作為研究的蛋白靶標(biāo)。

材料篩選

研究者從 PubChem 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索「奎諾酮」疑俭，選擇符合 Lipinski 五規(guī)則的小分子（配體）進(jìn)行虛擬篩選粮呢，共篩選出 1421 種配體。

活性位點(diǎn)預(yù)測(cè)

預(yù)測(cè)方法

研究使用了三個(gè)平臺(tái)進(jìn)行活性位點(diǎn)預(yù)測(cè)钞艇，包括 Schrodinger 的 Sitemap 模塊啄寡、Playmolecules 的 DeepSite 模塊和 CASTp 3.0。這些數(shù)據(jù)幫助確定了最有潛力的結(jié)合位點(diǎn)哩照。

蛋白質(zhì)準(zhǔn)備

結(jié)構(gòu)獲取與處理

研究者從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行（PDB）獲取了 NiV 附著糖蛋白與人類(lèi)細(xì)胞表面受體 ephrin-B2 的復(fù)合體結(jié)構(gòu)挺物，并采用多種方法對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行了優(yōu)化處理，確保其結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確性飘弧。

配體準(zhǔn)備

對(duì)所有 1421 種奎諾酮衍生物進(jìn)行配體準(zhǔn)備识藤，包括確定離子化狀態(tài)、生成不同構(gòu)型等步驟次伶，為后續(xù)對(duì)接研究準(zhǔn)備適合的配體構(gòu)型痴昧。

對(duì)接研究

使用 Schrodinger 的 Glide 程序進(jìn)行靈活的配體對(duì)接實(shí)驗(yàn)，得出了配體效率和對(duì)接得分冠王。

ADMET 預(yù)測(cè)

為確保藥物候選的有效性赶撰，研究者對(duì)前 10 名化合物進(jìn)行了 ADMET（吸收、分布柱彻、代謝豪娜、排泄和毒性）分析，預(yù)測(cè)其藥物樣品性和毒性概況绒疗。

分子動(dòng)力學(xué)

選定的前 5 種化合物進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬侵歇，評(píng)估其與蛋白質(zhì)的相互作用穩(wěn)定性骂澄。

MM-GBSA 結(jié)合自由能的計(jì)算

使用 Prime MMGBSA 方法計(jì)算配體與蛋白質(zhì)復(fù)合物的相對(duì)結(jié)合自由能吓蘑，為理解其結(jié)合特性提供了重要信息。

主要結(jié)果

• 分子對(duì)接揭示了喹諾酮衍生物作為潛在有效藥物的可能性坟冲。
• ADMET 分析展示了這些化合物的生物可用性和毒理學(xué)特性磨镶。
• 分子動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了分子與蛋白之間的穩(wěn)定結(jié)合。

研究者通過(guò)分子對(duì)接方法篩選并識(shí)別了能最佳結(jié)合到 NiV 蛋白（鏈 A）和人類(lèi) ephrin-B2（鏈 B）的喹諾酮衍生物健提。研究者利用 SiteMap 工具琳猫、DeepSite 及 CATSp 平臺(tái)確定蛋白質(zhì)的活性位點(diǎn)，并選擇活性位點(diǎn)(b)進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)接研究私痹。對(duì)接結(jié)果顯示脐嫂，PubChem CID 10613168 具有最高的對(duì)接得分统刮，暗示其與靶標(biāo)蛋白結(jié)合親和力最強(qiáng)。

ADMET 分析揭示了篩選出的喹諾酮衍生物的水溶性账千、腸道吸收性侥蒙、血腦屏障透過(guò)性及毒性，為評(píng)估潛在藥物候選物的安全性提供了重要信息匀奏”揆茫基于這些分析，研究者選擇了五種化合物進(jìn)行額外的分子動(dòng)力學(xué)模擬和 Prime MM-GBSA 分析娃善。

分子動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了 PubChem CID 10613168论衍、PubChem CID 23646770 和 PubChem CID 67726448 等分子與蛋白的穩(wěn)定結(jié)合。通過(guò)對(duì) 200 納秒分子動(dòng)力學(xué)模擬的軌跡分析聚磺，研究者觀察到這些化合物與蛋白的相互作用和結(jié)合模式坯台。特別地，PubChem CID 10613168 在模擬時(shí)間的大部分內(nèi)與 MET B83 殘基形成氫鍵咧最，顯示出其與蛋白的強(qiáng)相互作用捂人。

最后，Prime MM-GBSA 研究提供了分子的結(jié)合自由能及其各個(gè)組成部分的數(shù)據(jù)矢沿，進(jìn)一步證實(shí)了 PubChem CID 10613168滥搭、PubChem CID 23646770 和 PubChem CID 67726448 作為潛在抑制劑的有效性。

圖表一：研究中應(yīng)用的分子對(duì)接技術(shù)流程示意圖

圖表二：Schrodinger 軟件 Sitemap 模塊確定的五個(gè)主要活性位點(diǎn)

• (a)至(e)按 SiteScore 分?jǐn)?shù)排序, 棕黃色代表尼帕病毒蛋白鏈捣鲸，綠色代表人類(lèi) ephrin-B2 蛋白鏈
• (f) DeepSite 平臺(tái)鑒定的排名最高活性位點(diǎn)

圖表三：XP-Glide 分子對(duì)接篩選出的前 10 種喹諾酮支架配體

圖表五：前五種配體與喹諾酮衍生物對(duì) NiV-G 和 ephrin-B2 活性位點(diǎn)的三維相互作用

圖表六：NiVG-ephrin-B2 結(jié)構(gòu)復(fù)合物中 PubChem CID 10613168 的蛋白質(zhì)和配體 RMSD瑟匆、二維相互作用圖、蛋白質(zhì)和配體 RMSF（200 納秒分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果）

圖表七：NiVG-ephrin-B2 結(jié)構(gòu)復(fù)合物中 PubChem CID 129850101 的蛋白質(zhì)和配體 RMSD栽惶、二維相互作用圖愁溜、蛋白質(zhì)和配體 RMSF（200 納秒分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果）

圖表十一：與研究蛋白質(zhì)對(duì)照的前五種配體 RMSD 輪廓

圖表十二：前三種主要喹諾酮衍生物的 MM-GBSA 參數(shù)對(duì)比

總結(jié)

三種喹諾酮衍生物在抗尼帕病毒方面顯示出高潛力，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證外厂。

• 喹諾酮衍生物對(duì)尼帕病毒有高效作用
• 三種化合物的分子對(duì)接結(jié)果顯示低微摩爾級(jí) Ki 值
• ADMET 和 MD 研究揭示了低毒性和高穩(wěn)定性

缺點(diǎn):

• 缺乏實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：
• 該研究?jī)H依賴(lài)于計(jì)算預(yù)測(cè)冕象，沒(méi)有體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持所識(shí)別化合物的效果。
• 缺乏生物驗(yàn)證可能會(huì)對(duì)發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)實(shí)應(yīng)用轉(zhuǎn)化能力產(chǎn)生疑問(wèn)汁蝶。
• 方法細(xì)節(jié)問(wèn)題：
• 計(jì)算方法論的某些方面渐扮，如評(píng)分函數(shù)或模擬參數(shù)的選擇，可能需要更詳細(xì)的論證掖棉。
• 如果方法描述不夠清晰和詳盡墓律，結(jié)果的可重復(fù)性可能會(huì)受到質(zhì)疑。
• 數(shù)據(jù)解讀和結(jié)論：
• 論文可能高估了發(fā)現(xiàn)的重要性幔亥，沒(méi)有承認(rèn)計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)方法的局限性耻讽。
• 沒(méi)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持計(jì)算預(yù)測(cè)，得出的結(jié)論可能顯得過(guò)于倉(cāng)促帕棉。

改進(jìn)建議

• 加入實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：

• 未來(lái)的工作應(yīng)包括使用體外和體內(nèi)模型對(duì)所識(shí)別化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證针肥。
• 驗(yàn)證研究可以為化合物的生物活性和安全性提供關(guān)鍵見(jiàn)解饼记。

• 加強(qiáng)方法論細(xì)節(jié)：

• 為選定的計(jì)算方法和參數(shù)提供更詳細(xì)的論證，以增強(qiáng)研究的可信度慰枕。
• 提供更多信息以確保其他研究者可以重復(fù)結(jié)果握恳。

• 改進(jìn)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)和討論：

• 對(duì)發(fā)現(xiàn)提出更平衡的觀點(diǎn)，承認(rèn)計(jì)算藥物發(fā)現(xiàn)的局限性和潛在挑戰(zhàn)捺僻。
• 擴(kuò)展討論部分乡洼，包括發(fā)現(xiàn)對(duì)未來(lái)研究和潛在臨床應(yīng)用的影響。

• Yang, S., & Kar, S. (2023). Computer-assisted identification of potential quinolone derivatives targeting Nipah virus glycoprotein attachment with human cell surface receptor ephrin-B2: Multistep virtual screening. Computers in Biology and Medicine, 163, 107240. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2023.107240 IF: 7.7 Q1 B2

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