CAR-T細胞療法（CAR-T therapy）---利用經(jīng)過基因改造的T細胞殺死癌細胞---已經(jīng)證實是當其他治療方法都失敗時的一種有前途的選擇割择。然而饭聚，當前并沒有一種適合所有人的CAR-T細胞療法头遭，每名患者都需要定制他們自己的CAR-T細胞。
如今退腥，在一項新的研究中任岸，來自美國加州大學圣地亞哥分校和明尼蘇達大學的研究人員報道利用人誘導性多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPS細胞）培養(yǎng)出的并且以與CAR-T細胞相似的方式加以修飾的自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）在小鼠模型中高效地抵抗卵巢癌。這一結(jié)果就為開發(fā)出無需為每名患者進行定制的“現(xiàn)成”免疫療法鋪平道路狡刘。相關(guān)研究結(jié)果于2018年6月28日在線發(fā)表Cell Stem Cell期刊上享潜，論文標題為“Human?ipsC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity”。
圖片來Ye Li from Department of Medicine, Division of Regenerative Medicine, Moores Cancer Center and Sanford Consortium for Regenerative Medicine, University of California San Diego嗅蔬。
對美國加州大學舊金山分校癌癥免疫學項目負責人Lewis Lanier（未參與這項研究）而言剑按，這些發(fā)現(xiàn)可作為概念驗證，“你能夠獲得ips細胞澜术，并且實際上利用它從中獲取所需的產(chǎn)品”艺蝴。
論文通信作者、加州大學圣地亞哥分校細胞治療主任Dan Kaufman 說鸟废，NK細胞在腫瘤監(jiān)測中發(fā)揮著重要的作用猜敢，這就提供了一個優(yōu)于T細胞的關(guān)鍵優(yōu)勢，這是因為它們無需腫瘤特異性的細胞表面受體就能殺死一些癌細胞，這意味著它們能夠在許多患者身上發(fā)揮作用缩擂。他說鼠冕，“我的NK細胞將會殺死你的腫瘤細胞，反之亦然胯盯⌒阜眩”?
CAR-T細胞療法的開發(fā)過程為通過收集患者的T細胞并對其進行基因修飾，從而讓T細胞表達所謂的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）博脑，這些CAR可指導它們摧毀癌細胞憎乙。去年，美國FDA批準了兩款這樣的免疫療法叉趣，如諾華公司的Kymriah和Kite制藥公司（Kite Pharma）的Yescarta泞边。
在一些臨床試驗（Blood, doi:blood-2013-10-532531;?Cancer Immunology Research, doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0118）中，從外周血或臍帶血中分離出的未經(jīng)修飾的NK細胞也已經(jīng)證實可有效地抵抗急性髓性白血擦粕肌（acute myelogenous leukemia, AML）繁堡，并且一些臨床試驗已開始測試表達CAR的NK細胞（CAR-NK細胞）在治療其他的血癌類型上的療效。Kaufman解釋道乡数，但是開發(fā)一種利用干細胞獲得NK細胞的方法將使得科學家們產(chǎn)生“數(shù)十萬個標準化的劑量”。Kaufman從開發(fā)細胞免疫療法的生物制藥公司Fate治療公司（Fate Therapeutics）獲得研究經(jīng)費闻牡，并擔任該公司的顧問净赴。
在這項新的研究中，Kaufman及其團隊設(shè)計出9種靶向間皮素（mesothelin）的CAR構(gòu)造體罩润，其中間皮素是一種在許多人類癌癥中表達的抗原玖翅。在測試這些CAR在體外摧毀癌細胞的效果后，他們選擇出最有效的CAR構(gòu)建體割以，在人iPS細胞中表達它們金度，隨后將ips細胞分化為NK細胞。
Kaufman團隊通過將人卵巢癌細胞移植到免疫系統(tǒng)受到抑制的小鼠中來構(gòu)建出小鼠模型严沥。他們隨后將CAR-NK細胞灌注到這些小鼠體內(nèi)猜极，而且為了進行比較，也利用CAR-T細胞進行了同樣的研究消玄。
這些研究人員使用生物發(fā)光成像監(jiān)測腫瘤跟伏。他們指出，與接受不表達CAR的NK細胞灌注的對照小鼠相比翩瓜，接受人ips細胞衍生的CAR-NK細胞治療的小鼠和接受CAR-T細胞治療的小鼠在21天后都具有縮小的腫瘤受扳。
Kaufman吃驚地發(fā)現(xiàn)，與接受CAR-NK細胞治療的小鼠相比兔跌，接受CAR-T細胞治療的小鼠看起來狀況更糟糕：它們的肝臟勘高、肺部和腎臟等器官遭受損傷，而且它們體內(nèi)的炎性細胞因子增加了。Kaufman說华望，“接受CAR-T細胞治療的小鼠最終會生病蕊蝗，體重減輕，并且出現(xiàn)毒副作用立美，而接受CAR-NK細胞治療的小鼠卻沒有出現(xiàn)這樣情況匿又。”?
他補充道建蹄，“NK細胞似乎沒有與CAR-T細胞一樣的毒性”碌更，并猜測CAR-NK細胞療法可能要比CAR-T細胞療法更加安全，后者有時導致不良副作用洞慎，比如患者血液中的細胞因子水平升高痛单。
西班牙約瑟-卡雷拉斯研究所（Josep Carreras Institute）博士后研究員Beatriz Martín Antonio并不認為這些結(jié)果提示著CAR-NK細胞療法更加安全。她認為CAR-T細胞療法的毒性可能歸于人細胞攻擊小鼠免疫系統(tǒng)劲腿，畢竟這是物種特異性的差異旭绒。她補充道，應當利用來自小鼠的經(jīng)基因改造后表達CAR的細胞重復相同的實驗焦人。?
美國加州大學戴維斯分校皮膚病學與內(nèi)科學主任William Murphy教授擔心將干細胞分化為NK細胞所需的遺傳修飾可能會產(chǎn)生不良副作用挥吵。他說，“你修飾的東西越多花椭，你的遺傳操作就越多忽匈，出現(xiàn)錯誤的可能性就會越大。至于為何ips細胞衍生的NK細胞優(yōu)于任何其他類型的NK細胞矿辽，這確實需要經(jīng)過仔細的審查丹允。”
Kaufman已申請了與這項研究相關(guān)的專利袋倔，而且他正在與Fate治療公司合作雕蔽，將這種ips細胞衍生的CAR-NK細胞療法轉(zhuǎn)化為治療卵巢癌和乳腺癌的臨床療法。
Murphy對在臨床上使用這種方法仍然持謹慎態(tài)度宾娜，并指出相比于T細胞研究批狐，這個研究領(lǐng)域是相當年輕的。他說碳默，“我們剛剛開始明白NK細胞并不是我們想象中的那么簡單贾陷。它們最初因它們殺死腫瘤細胞的能力而被人描述，[因此人們]認為這是一種更好的細胞用于治療嘱根。但我認為人們對它是否具有更低的毒性還沒有形成統(tǒng)一的看法髓废。在開展臨床應用之前，還需要更謹慎一些该抒，或者說這樣會更好慌洪。”
參考資料：
YeLi, David L.Hermanson, Branden S.Moriarity et al.?Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity.?Cell Stem Cell, Published: 28 June 2018, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002
