自身免疫性疾病是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)異常自晰，對自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而攻擊自身組織并造成損傷的一類疾病的總稱稍坯。目前缀磕，全球自身免疫性疾病的患病率約為5%~8%，是繼癌癥和心血管疾病的第三大慢性病劣光。

自身免疫性疾病有許多表現(xiàn)，有極高的異質(zhì)性糟把，它們的共同特征是免疫耐受的破壞绢涡。對抗原的敏感性會導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的形成，以及引發(fā)器官損傷的自身抗體的形成遣疯。

自身免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雄可、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病缠犀、天皰瘡和多發(fā)性硬化癥等数苫。在所有自身免疫性疾病中，針對患者自身抗原的自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆和自身抗體早在臨床癥狀發(fā)生之前就已經(jīng)形成辨液。

不過虐急，并非所有慢性炎癥性疾病都是自身免疫性疾病。例如滔迈，牛皮癬止吁、克羅恩病或強(qiáng)直性脊柱炎等疾病沒有B細(xì)胞介導(dǎo)的病理生理學(xué)，但在臨床上表現(xiàn)為慢性炎癥燎悍。這類疾病通常在遺傳上與主要組織相容性I類（MHC I）等位基因相關(guān)敬惦，而自身免疫性疾病通常與特定的MHC II類等位信號相關(guān)。

雖然自身免疫性疾病的臨床治療取得了巨大進(jìn)步谈山，但許多患者對目前使用的治療方法沒有反應(yīng)俄删。而且，自身免疫性疾病的病程長，難以根治畴椰，一旦確診很有可能就將伴隨患者終生臊诊。

B細(xì)胞耗竭性單克隆抗體，如利妥昔單抗迅矛，對自身免疫性疾病的治療效果較差妨猩，這主要是由于自身反應(yīng)性B細(xì)胞在淋巴器官和炎癥組織中持續(xù)存在。

研究人員一直在開發(fā)新的治療策略秽褒，力圖重置失衡的人體免疫系統(tǒng)壶硅，使得患者能夠永久停用免疫抑制藥物，從而從根本上消除自身免疫性疾病销斟。

然而庐椒，顯著的毒性作用限制了自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的應(yīng)用。隨著基因工程受體技術(shù)的發(fā)展蚂踊，將經(jīng)過工程改造的細(xì)胞作為治療劑的策略近年來經(jīng)歷了快速發(fā)展约谈。

通過嵌合抗原受體（CAR）過繼轉(zhuǎn)移工程化的T細(xì)胞已成為B細(xì)胞惡性腫瘤的一種有效治療方式。針對CD19抗原的自體CAR-T細(xì)胞治療已被引入自身免疫性疾病的治療中犁钟。

CD19 CAR-T細(xì)胞可以誘導(dǎo)循環(huán)B細(xì)胞的快速和持續(xù)耗竭棱诱，實(shí)現(xiàn)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡和皮肌炎的完全臨床緩解和血清學(xué)緩解。

編碼CAR的DNA可以轉(zhuǎn)移到離體免疫細(xì)胞中涝动，如T細(xì)胞迈勋，從而產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞。在將CAR-T細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)（宿主）后醋粟，細(xì)胞識別抗原后被激活并破壞靶細(xì)胞靡菇，達(dá)到治療效果。

自身免疫性疾病可以用識別B細(xì)胞特異性表面分子的CAR-T細(xì)胞來治療米愿。自身免疫性疾病的臨床癥狀可能不僅是持續(xù)炎癥的結(jié)果厦凤，在某種程度上也是永久性器官損傷的結(jié)果，即使在成功的CAR-T細(xì)胞治療后较鼓，造成的損傷并不一定能夠完全逆轉(zhuǎn)。

因此违柏，在治療自身免疫性疾病時盡早使用CAR-T細(xì)胞尤為重要笨腥，以免錯過癥狀可逆的機(jī)會窗，并最大限度地降低永久性器官損傷的風(fēng)險勇垛。

CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病是很有前景的脖母。臨床前模型中的里程碑式研究有力地支持了靶向B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞在自身免疫性疾病中的應(yīng)用。

研究結(jié)果表明CD19 CAR-T細(xì)胞消除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型中的疾病特異性B細(xì)胞自身免疫和器官（即腎臟）炎癥闲孤。這些發(fā)現(xiàn)反映了深度耗竭自身反應(yīng)性B細(xì)胞可能會誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的緩解谆级，也有潛力引起其他自身免疫疾病的緩解烤礁。

除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)庖敲ⅲ幻麌?yán)重耐多藥皮肌炎（抗合成酶綜合征）患者也曾經(jīng)接受了CD19 CAR-T細(xì)胞治療罢维。該患者在輸注CD19 CAR-T細(xì)胞后處于緩解狀態(tài)欢际，無需再使用藥物眯杏。在B細(xì)胞深度清除后，肌酸激酶濃度正呈薅＃化爽茴，抗Jo-1自身抗體血清轉(zhuǎn)化厨姚，肌肉和肺部炎癥消退吕朵，身體功能完全恢復(fù)猎醇。

在這位患者中觀察到的變化表明，CD19 CAR-T細(xì)胞治療的效果可能不僅限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡努溃，還可能適用于幾種不同的B細(xì)胞介導(dǎo)和自身抗體驅(qū)動的人類自身免疫性疾病硫嘶。

不過，由于多種原因梧税，對自身免疫性疾病患者進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療一直具有挑戰(zhàn)性沦疾。

首先，患有自身免疫性疾病的患者第队，特別是那些表現(xiàn)嚴(yán)重的患者哮塞，通常會接觸糖皮質(zhì)激素和其他藥物，如霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺凳谦。這些藥物會影響T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量彻桃。因此，在自身免疫性疾病患者中獲取足夠量的功能性T細(xì)胞并進(jìn)行擴(kuò)增是極為困難的晾蜘。

其次，自身免疫性病患者的T細(xì)胞含有自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆眠屎，這些克隆也可能在CAR-T細(xì)胞的制造過程中擴(kuò)增剔交。而且，輸注攜帶自身反應(yīng)性T細(xì)胞受體的CAR-T細(xì)胞可能會加重自身免疫性疾病改衩。

最后岖常，活化的CAR-T細(xì)胞可能引起細(xì)胞因子釋放綜合征，從而活化巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞葫督，這也是接受CAR-T淋巴細(xì)胞治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥竭鞍。細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險因素包括炎癥參數(shù)升高（如C反應(yīng)蛋白），這些因素也存在于活動性自身免疫性疾病中橄镜。

此外偎快，免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征在既往患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的患者中更為常見，許多自身免疫性疾病就是表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累洽胶。這類不良反應(yīng)事件可能會阻止CAR-T細(xì)胞在治療非惡性疾病和自身免疫性疾病中的應(yīng)用晒夹。

總之，CAR-T細(xì)胞已成功應(yīng)用于自身免疫性疾病的治療。這種方法的獨(dú)特性不僅在于個性化轉(zhuǎn)基因自體細(xì)胞產(chǎn)品的復(fù)雜制造丐怯，還因?yàn)樗軌蛲ㄟ^單次注射達(dá)到長期緩解而實(shí)現(xiàn)永久停藥喷好。CAR-T細(xì)胞療法預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新時代。

參考來源：

1.?Schett, Georg, Andreas Mackensen, and Dimitrios Mougiakakos. "CAR T-cell therapy in autoimmune diseases." The Lancet 402.10416 (2023): 2034-2044.

2. 中國自身免疫性疾病藥物行業(yè)發(fā)展環(huán)境分析及市場前景預(yù)測報告, 智研咨詢產(chǎn)業(yè)研究

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